I geni della diagnosi

13 dicembre 2002

I geni della diagnosi



Secondo la definizione della Task Force on Genetic Testing, un test genetico è l'analisi di DNA, RNA, cromosomi, proteine e metaboliti umani per scoprire genotipi, mutazioni, fenotipi e cariotipi associati a malattie ereditabili. Tale analisi si può eseguire con varie tecniche e con diverse finalità. La diagnosi di patologie genetiche, è certamente l'obiettivo più immediato, ma permette anche di definire il rischio del paziente o dei futuri figli.

Diagnosi genetica
Se la necessità è una diagnosi esatta in presenza di sintomi che suggeriscono una malattia genetica, il test genetico è l'alternativa migliore. Esistono delle mutazioni genetiche la cui presenza identifica gran parte dei casi di malattia. Ne è esempio il cancro medullare della tiroide in pazienti giovani: l'identificazione della mutazione dell'oncogene RET conferma che il cancro è una manifestazione della neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), responsabile del 25% dei casi di questo tipo di tumore.
Altro esempio di diagnosi si realizza evidenziando la delezione del gene distrofina, mediante analisi del DNA, per accertare la distrofia muscolare di Duchenne. In questo caso però il test presenta la probabilità del 30% di dare falsi negativi, quindi, se i sintomi suggeriscono la diagnosi è necessario procedere con la biopsia del muscolo. Ciò accade poiché non esiste un'unica mutazione responsabile, ma potrebbero essercene altre non rilevate dagli attuali test disponibili.
Tale eterogeneità allelica si verifica quando esistono molteplici mutazioni dello stesso gene tutte responsabili della malattia, per esempio il gene della fibrosi cistica e i geni BRCA e BRCA2 (associati alla suscettibilità al tumore del seno e dell'ovario) possono presentare centinaia di mutazioni causative. Al contrario, l'anemia falciforme è determinata da un'unica mutazione nel gene beta-globina, che dà origine a una emoglobina modificata.
Oltre alle mutazioni genetiche, la diagnosi può avvalersi dei test citogenetici per identificare cromosomi o segmenti cromosomici duplicati, deleti, o translocati su altri cromosomi. In questo modo si ottiene la diagnosi prenatale della sindrome di Down: la presenza di un cromosoma in più, il cromosoma 21 è presente in triplice copia, indica un nascituro affetto dalla patologia.

Quando il rischio è di famiglia
La diagnosi presintomatica sui membri della famiglia, in cui compare la patologia, permette di valutare la percentuale di rischio; tuttavia, se per un verso offre un'importante opportunità di prevenzione dall'altro rischia di essere psicologicamente dannosa.
Con una diagnosi di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 e l'identificazione della mutazione RET è consigliabile lo screening genetico per i parenti di primo grado del paziente: chi ha ereditato la mutazione dovrebbe sottoporsi ad asportazione chirurgica della tiroide profilattica impedendo così lo sviluppo del carcinoma.
In altri casi, però, pur conoscendo il rischio non è detto che si possa intervenire. La mutazione che determina la malattia di Huntington viene trasmessa con ereditarietà autosomica (non legata ai cromosomi del sesso, X e Y) dominante (è sufficiente che ci sia una copia del gene mutato perché la malattia si manifesti) e conferisce un rischio potenziale del 100% di sviluppare la malattia. Ma attualmente non esistono trattamenti preventivi disponibili, quindi in casi simili è importante un sostegno psicologico per chi intende sottoporsi all'esame.
Nelle malattie con ereditarietà recessiva (occorrono due copie del gene mutato per avere la malattia), legata al cromosoma X, la progenie femminile, che possiede due cromosomi X, ha un 50% di probabilità di essere portatrice sana: anche se eredita il cromosoma X con la mutazione, l'altro cromosoma X è comunque "sano". I figli maschi, invece, essendo XY, hanno un 50% di rischio di essere malati, perché il cromosoma Y non possiede la copia del gene in questione.
Quando, però, la mutazione ha ereditarietà recessiva ma autosomica è necessario che entrambi i genitori siano portatori per avere un 25% di rischio di progenie con entrambi i cromosomi con la mutazione e quindi con la malattia. Chiaramente conoscere la condizione di portatore non permette di intervenire, ma per lo meno di indirizzare verso screening genetico prenatale, in caso di gravidanza.

Test validi se sensibili
Per stabilire la validità clinica del test è importante conoscerne la sensibilità, cioè la proporzione di persone affette con test positivo e la penetranza cioè la proporzione di persone che presentano la mutazione e che poi realmente manifesteranno la patologia.
Questi parametri variano rispetto alle caratteristiche della malattia stessa, inoltre la possibilità di individuare solo sottogruppi di mutazioni potenzialmente causative limita la sensibilità dei test: se il paziente non ha una mutazione identificabile il test non può essere efficace. Per esempio, i test del DNA attualmente in uso possono identificare solo le mutazioni più comuni responsabili della fibrosi cistica, e quindi riconoscere l'85% dei portatori, mentre il problema non si pone per l'anemia falciforme: il test è molto sensibile in quanto la malattia è causata da una specifica mutazione.

Quando prevenire?
Se il test genetico evidenzia un rischio incrementato da fattori genetici, piuttosto che la certezza che si svilupperà la malattia, diventa difficile valutare l'efficacia di interventi che vadano a ridurlo, in particolare quando il fattore genetico è responsabile di una piccola porzione dei casi: le mutazioni BRCA1 e BRCA2 conferiscono un rischio elevato di tumore al seno ma rappresentano una bassa casistica dei tumori mammari.
Diversamente, dati clinici e di letteratura indicano che per il tumore medullare tiroideo il rischio dovuto alla mutazione dell'oncogene RET è del 100% se non si interviene con l'asportazione chirurgica.
Esistono, inoltre, patologie in cui gli effetti ambientali hanno un impatto importante, e allora l'identificazione della mutazione torna a essere un fattore di rischio, anziché la diagnosi della malattia. In questi casi la gestione dell'intervento di profilassi non è chiara e univoca e, a volte, può essere poco efficace. Infatti, la mutazione del gene del fattore V Leiden comporta un rischio di trombosi venosa compreso tra il 12 e il 30%; tuttavia più della metà delle trombosi vanno attribuite ad altri fattori di rischio: chirurgia, contraccettivi orali, costrizione a letto del paziente.

Consenzienti e informati
Per quanto le informazioni derivanti da un test genetico siano valide e, in certi casi, critiche, è fondamentale che il paziente sia supportato psicologicamente e informato sui possibili esiti e sui limiti del loro valore predittivo: la suscettibilità genetica per una malattia può dare origini a preoccupazioni e condizionamenti che potrebbero ridurre la motivazione a intervenire per ridurre i rischi. Infine, la consapevolezza di essere "a rischio" potrebbe generare discriminazioni in ambito lavorativo e assicurativo.

Simona Zazzetta


Fonti
Burke W Genetic testing. N Engl J Med 2002 Dec 5;347(23):1867-75

Approfondimenti

  • Linee guida per i test genetici - Istituto Superiore di Sanità

  • Aspetti psicosociali




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