Vaccino: in salita il cammino

11 marzo 2005

Vaccino: in salita il cammino



Il vaccino contro il morbo di Alzheimer ha una storia piuttosto recente, inaugurata dagli studi di un'azienda farmaceutica californiana, che ha cominciato a studiare una possibile terapia immunitaria su topi geneticamente modificati affinché a sei settimane di vita sviluppassero la malattia. Le tappe fondamentali della ricerca sono state scandite dalla pubblicazione dei risultati.

Luglio 1999
Le prime speranze nascono nel luglio del '99. Il ruolo centrale nella neuropatologia del morbo di Alzheimer è attribuito al peptide beta-amiloide: una mutazione nel gene che codifica per la proteina precursore dell'amiloide determina un aumento della produzione del peptide.
I topi transgenici, impiegati in tutte le sperimentazioni sovra-esprimono il precursore mutante e progressivamente sviluppano i caratteri della malattia. Essi sono stati immunizzati con il peptide beta-amiloide sia prima della malattia sia dopo la formazione delle placche e i cambiamenti neurofisiologici. L'immunizzazione previene la formazione delle placche, mentre negli animali più vecchi riduce la progressione delle neuropatologie.

11 luglio 2000
Arrivano i primi risultati clinici in fase I del vaccino della sperimentazione condotta da Elan Pharmaceuticals: è ben tollerato e non ha rischi evidenti di sicurezza. Nel modello murino si osserva la formazione di anticorpi anti-beta-amiloide che legano la placca, le cellule microglia attivate fagocitano le placche agganciate dall'anticorpo. Non si sa se funziona anche nell'uomo e se la rimozione della placca migliori le capacità cognitive. Gli anticorpi che sembrano eludere la barriera emato-cefalica marcano le placche per renderle riconoscibili alle cellule microglia (cellule immunitarie del cervello), ciò che è evidente è che l'amiloide sparisce letteralmente. La sicurezza è stata testata su topi,cavie, conigli e scimmie rhesus senza riscontrare problemi. 

Dicembre 2000
Proseguono le buone notizie: un'equipe americana ha testato per otto mesi il vaccino per determinare se avesse conseguenze funzionali deleterie o benefiche. I test sono stati condotti su topi transgenici. Durante i test i topi non trattati, raggiunta l'età critica, mostravano deficit di memoria; i topi vaccinati avevano performance cognitive superiori e comunque simili a quelle dei topi non transgenici (cioè sani) e presentavano anche una parziale riduzione del carico di beta-amiloide. In questa sperimentazione è interessante l'approccio rivolto agli aspetti comportamentali piuttosto che alla fisiologia della malattia causata da una combinazione di fattori, non solo dalla presenza di depositi della proteina.

Maggio 2001
Il risultato della ricerca iniziata nel 1999 è l'AN-1792, una sigla con cui la Elan Pharmaceutical chiama il potenziale vaccino. L'immunoterapia si trova in un trial di fase I, autorizzata dalla Food and Drug Administration per verificare la tollerabilità e la sicurezza in pazienti con Alzheimer moderato o leggero, la fase II e III partirà alla fine del 2001. Secondo i programmi il lancio del farmaco avverrà nel 2005. Il preparato contiene beta-amiloide 42, la forma mutante della proteina che compare nelle placche dei malati.

Giugno 2001
Ancora una volta gli esperimenti su topi transgenici dimostrano che il vaccino è efficace nel ridurre la formazione di placche di beta-amiloide ed è sicuro: a lungo termine non produce effetti comportamentali dannosi e sembra proteggere da declino funzionale legato all'età nei test di memoria spaziale.

Ottobre 2001
Una ricerca americana scopre come agisce il vaccino. Il complesso beta-amiloide viene trasportato, grazie a un processo mediato da un recettore, attraverso la barriera emato-encefalica. Il successo dell'immunizzazione potrebbe quindi dipendere dai livelli di beta-amiloide in circolazione che riamangono bassi nei pazienti alzheimeriani rispetto ai topi transgenici malati dopo la vaccinazione. E' stato osservato, inoltre, che modificando l'anticorpo aumenta la sua permeabilità alla barriera, fornendo, quindi, un miglior approccio all'immunizzazione passiva.

Gennaio -Marzo 2002
Il protocollo di sperimentazione viene sospeso perché in Francia 4 pazienti su 97 trattati, nel corso del trial di Fase II, hanno sviluppato seri effetti collaterali, per la precisione sintomi di infiammazione nel sistema nervoso centrale causata da un'infezione virale aspecifica del liquido cerebrospinale. Entro la fine di febbraio altri 11 pazienti svilupperanno gli stessi sintomi. La causa dell'infiammazione non è ancora nota.

Ottobre 2002
Le ultimissime dal mondo scientifico, pubblicate da Nature, annunciano che il vaccino è più selettivo di quanto si pensasse. Analisi immunoistochimiche mostrano che gli anticorpi indotti non reagiscono né con il precursore della proteina né con la beta-amiloide in forma libera, circolante, la riconosce invece nella forma già aggregata: placche, depositi diffusi, accumuli nei vasi sanguigni. Un secondo studio afferma che nel modello murino, i benefici dell'immunizzazione possono derivare da anticorpi selettivamente diretti contro porzioni della proteina (residuo aminoacidico 4-10). Questi anticorpi inibiscono sia la fibrillogenesi (processo che dà inizio alla formazione delle placche) sia la citotossicità dellabeta-amiloide, senza indurre risposte infiammatorie.

E adesso non resta che attendere.

Simona Zazzetta


Fonti
Immunization with beta-amyloid attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse.Nature 400, 173 - 177 (1999)

Disease Education and Referral (ADEAR) Center

A beta peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer'sdisease.Nature 2000 Dec 21-28;408(6815):982-5

Encouraging results for Alzheimer's vaccine 21 December 2000

Vaccine development for Alzheimer's disease: a shot of good news.Trends Neurosci 2001 Jun;24(6):305-7

Amyloid beta peptide as a vaccine for Alzheimer's disease involves receptor-mediated transport at the blood-brain barrier.Neuroreport 2001 Oct 29;12(15):3197-200

Testing Potential Alzheimer Vaccine. The Scientist 16[2]:23, Jan. 21, 2002

Rapid communication: Alzheimer's vaccine: a cure as dangerous as thedisease?.Journal of Neural Transmission Volume 109 Issue 4 (2002) pp 537-539

New hope for Alzheimer's vaccine. The scientist October 14, 2002



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