L'ABC della terapia

28 novembre 2003

L'ABC della terapia



Obiettivo comune a tutte le terapie antivirali, compresa quindi quella per l'AIDS, è inibire la replicazione del virus cioè tenere bassa la quantità di virus presente nell'organismo. Se, infatti, non è ancora possibile eradicare completamente l'HIV, grazie alla combinazione dei trattamenti oggi disponibili è possibile aumentare notevolmente le difese immunitarie in quasi tutte le persone colpite.
Inoltre, l'aumento delle conoscenze circa gli effetti collaterali, le interazioni e lo sviluppo di resistenze dei farmaci antiretrovirali hanno affinato il rapporto rischio-beneficio, permettendo una scelta terapeutica sempre più "su misura" delle esigenze del singolo paziente. A questo punto, poi, cominciano a essere pubblicati anche i primi studi a lungo termine sulla tollerabilità e gli eventuali effetti indesiderati della terapia antiretrovirale e, quindi, si possono valutare con maggior precisione costi e benefici delle diverse opzioni.

Come si valuta la gravità della malattia
Viremia. E' la "carica virale" del sangue. E' un fattore molto importante nella scelta dei trattamenti da seguire. Essa indica la quantità di virus presente nel sangue e ciò aiuta a stabilire la gravità (avanzamento) della malattia. Per misurare la viremia oggi si ricorre a tecniche cosiddette di amplificazione genica (PCR), capaci di rilevare anche piccolissime quantità di virus (misurata in n° di copie per millimetro cubo di sangue). 
CD4. Oltre che alla viremia si può ricorrere alla valutazione dei livelli di CD4: proteine di superficie tipiche di alcune cellule del sistema immunitario (come i macrofagi, i monociti e, soprattutto, i linfociti T4). Il virus HIV utilizza queste proteine come punto d'attacco per infadere i linfociti e distruggerli. 
Linfociti T4. Detti anche Linfociti T Helper o Linfociti T CD4+, sono i principali responsabili dell'organizzazione della risposta immunitaria e sono il bersaglio dell'HIV. E' la progressiva distruzione dei linfociti T4 che porta all'immunodeficienza, tipica delle fasi avanzate dell'AIDS. Essi hanno il compito di segnalare alle altre cellule del sistema immunitario che è il momento di "entrare in azione". I linfociti T4, inoltre, producono varie sostanze (le citochine) dotate di capacità antivirali o in grado di stimolare l'attività di altre cellule, come i linfociti B (in grado, a loro volta, di produrre gli anticorpi diretti contro il virus). Quanto più bassi sono il livelli di linfociti T4, tanto più grave è l'infezione
Tipizzazione linfocitaria. Questo esame di laboratorio utile a calcolare il numero delle diverse famiglie di linfociti presenti nel sangue del paziente. L'esecuzione avviene mediante analisi degli antigeni CD (Cluster of Differentiation), cioè degli antigeni di differenziamento dei leucociti umani. Nel caso dei linfociti T, la nomenclatura è CD1, CD2, ... CDN, dove al singolo cluster di differenziamento (CD) è assegnato un numero arbitrario che codifica alcune caratteristiche dell'antigene: tipo di cellula, natura chimica (p = proteina; gp = glicoproteina) e peso molecolare. Il codice CD4 (T,p50), quindi, designerà appunto i linfociti T CD4+, comunemente detti linfociti T4. 

La terapia antiretrovirale
Oggi non esiste un singolo farmaco in grado di curare l'Aids; esistono, però, una serie di farmaci (chiamati appunto antiretrovirali), che possono essere impiegati per contrastare la proliferazione dell'HIV. Attualmente sono tre i gruppi di farmaci più utilizzati contro il virus:
Inibitori della trascrittasi inversa (NRTI dal termine inglese "Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor"), sono farmaci in grado di bloccare la replicazione del virus interrompendo la formazione della nuova catena di DNA virale. I principali sono a base di AZT, DDI, ddC, 3TC, d4T e Abacavir. Infatti la trascrittasi inversa e un enzima contenuto nei retrovirus, che consente di trasformare l'RNA del virus in DNA, realizzando una copia del DNA a partire dalla singola catena dell'RNA. La Trascrittasi inversa, quindi, è fondamentale per la replicazione del virus stesso. 
Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI dal termine inglese "Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor), sono farmaci con la stessa azione dei precedenti ma con caratteristiche chimiche diverse. Lo svantaggio di questi farmaci è che una singola mutazione del virus può causare resistenza incrociata più farmaci. C'è la possibilità di effetti collaterali di diversa gravità (dalle eruzioni cutanee alla sindrome di Stevens Johnson). I principali NNRTI sono Nevirapina e Stocrin. 
Inibitori della proteasi (IP), sono i farmaci in grado di bloccare la replicazione del virus inibendone la proteasi, enzima essenziale per la maturazione delle nuove particelle virali. Uno degli svantaggi di questi farmaci è l'elevato numero di dosi da assumere durante il giorno (numerose pastiglie 2-3 volte al giorno). Tra i possibili effetti: diarrea, disturbi gastrointestinali, resistenza all'insulina e ridistribuzione del tessuto adiposo. I più comuni: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir e Nelfinavir. 

Come sempre, la chiave del successo della terapia risiede nella tempestività: quanto più rapidamente inizia dopo l'infezione, tanto maggiori sono le possibilità di bloccare la replicazione virale. 
Oggi si tende a scartare qualsiasi terapia con un solo farmaco e tra gli schemi possibili le esperienze più positive riguardano queste combinazioni:

  • Due inibitori della trascrittasi inversa più un inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico, che porta alcuni vantaggi sugli altri.
  • Due inibitori della trascrittasi inversa più un inibitore della proteasi, che sconta una certa tossicità
  • Due inibitori della trascrittasi inversa più due inibitori della proteasi
  • Tre inibitori della trascrittasi inversa, indicato soprattutto quando vi è una bassa viremia

Questi sono schemi che si applicano su pazienti non trattati in precedenza (naive). Tuttavia il fallimento della terapia lo sviluppo di intolleranze o di resistenze del virus conducono al cambiamento dello schema. Di norma, si tende a sostituire l'eventuale inibitore della proteasi con un inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico, oppure il contrario. Si cambiano anche tutti i singoli farmaci. Di fatto, comunque, per quanto enormemente aumentate, le conoscenze non sono tali da poter fornire percorsi precisi e "validi per tutti". Si tratta di procedere aggiustando le associazioni in base all'esperienza nel singolo paziente, sia pure sulla base di un certo numero di casi.

Uno dei fattori più importanti per il successo a lungo termine di qualsiasi terapia è il rispetto dello schema di assunzione dei farmaci da parte del paziente (adherence to therapy o compliance). Per avere buone probabilità di successo, infatti, è necessario che il paziente assuma almeno il 95% delle dosi prescritte. E' fondamentale, quindi, che ci sia un ottimo rapporto tra medico e paziente, che il paziente sia sempre correttamente informato dallo specialista circa i possibili rischi in caso di inadempienze e noncuranza nei confronti della prescrizione. Possono essere utili, inoltre, l'uso da parte del paziente di piani dettagliati per l'assunzione giornaliera dei farmaci, e l'uso di orologi con allarme o dispositivi meccanici che dispensano i medicinali al momento giusto. 

La strategia vaccinale
Come per tutte o quasi le malattie virali (dall'influenza alla polio) si è anche perseguita la strada dei vaccini. Finora si sono già avute sperimentazioni ma senza esito positivo. Va detto che i vaccini comunemente si basano sull'esposizione dell'organismo a una proteina (antigene) che risiede sulla superficie del patogeno, in questo caso sull'envelope (una sorta di capsula) del virus. Nell'HIV, però, gli antigeni di superficie sono molto variabili e quindi l'efficacia dei vaccini convenzionali è già a priori problematica. L'ultimo insuccesso in ordine di tempo è stato annunciato lo scorso 12 novembre. Si trattava di un grande studio di fase III condotto in Thailandia su 2546 persone. Il vaccino, che conteneva appunto antigeni di superficie ottenuti con DNA ricombinante, non ha arrestato la progressione della malattia e non è nemmeno riuscito a impedire nuovi casi.
Diverso l'approccio seguito dai ricercatori dell''Istituto Superiore di Sanità guidati da Barbara Ensoli. Il vaccino italiano è basato sull'utilizzazione della proteina Tat, una proteina regolatoria dell'HIV-1, prodotta subito dopo l'entrata del virus nella cellula, e fondamentale per la replicazione del virus e per la progressione verso la malattia. Studi sperimentali nel modello animale hanno dimostrato che la somministrazione di questa proteina non ha effetti tossici e induce una risposta immunitaria completa in grado di bloccare la replicazione del virus e di conseguenza lo sviluppo della malattia. Proprio in questi giorni è stata avviata la sperimentazione sull'uomo. Si tratta della prima fase, nella quale si deve valutare l'innocuità del vaccino e la sua capacità immunogenica, cioè la capacità del sistema immunitario di reagire alla proteina Tat sia con la produzione di anticorpi sia con l'attivazione delle cellule immunitarie. I protocolli di sperimentazione sono due: preventivo, cioè nell'individuo sano, per il quale saranno arruolati 32 volontari non a rischio, e terapeutico, cioè nell'individuo infetto, per il quale saranno arruolati 56 volontari non in terapia antiretrovirale. 
Questa prima fase della sperimentazione prevede 6 mesi di trattamento e altri 6 di osservazione, al termine dei quali verranno resi noti dall'ISS i primi risultati. L'ISS mette a disposizione di chi intende partecipare alla sperimentazione il numero verde 800-861061, presso cui verranno fornite tutte le informazioni relative alla stessa sperimentazione e alle procedure di arruolamento. 

Annapaola Medina


Fonti
BHIVA Guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. 2002

Chesney M.A. Factors affecting adherence to antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000;Suppl 2:171-176;

Gazzard B. et al. 1998 revision to the British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals. Lancet 1998:352:314-316;

Mellors J.W. Prognosis in HIV infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272:1167-1170




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