Farmaci si, ma non risolutivi

14 maggio 2004

Farmaci si, ma non risolutivi



I farmaci disponibili sono pochi e d'efficacia assai variabile, a causa delle ancora scarse conoscenze dei meccanismi coinvolti nell'origine e nell'evoluzione della malattia. La ricerca, tuttavia, è molto attiva in questo settore: l'utilizzo degli interferoni rappresenta già un notevole passo avanti, rispetto ai primi immunosoppressori estremamente tossici.
Interferone beta e il nuovissimo glatiramer, da marzo 2002 disponibile anche in Italia, appartengono alla classe degli immunomodulatori, agiscono a livello immunitario senza sopprimere completamente le difese del paziente. In Inglese sono soprannominati "disease modifying agents", a sottolineare la loro capacità di modificare il decorso della malattia: riducono la frequenza e la gravità delle ricadute e sembrano in grado di ritardare il passaggio alla fase secondaria progressiva. Resta ancora difficile stabilire un protocollo clinico, valido per tutti, che indichi quando iniziare la terapia, quali dosi utilizzare e quando interrompere il trattamento. Il momento iniziale è particolarmente critico poiché non esistono farmaci capaci di far regredire i danni nervosi, ma è anche difficile diagnosticare la SM prima che vi siano danni evidenti.
Accanto agli immunomodulatori si sta rivalutando l'utilizzo degli immunosoppressori, o almeno alcuni di essi: azatioprina, ciclofosfamide, mitoxantrone e metotrexato sono indicati quando le terapie con interferone non sono tollerate o perdono d'efficacia. Per i casi di riattivazione acuta, invece, sia nella fase primaria della malattia, sia in quella secondaria sono sempre utili i corticosteroidi.

Interferone (IFN) beta 1a e IFN beta 1b
L'interferone beta agisce sui linfociti T inibendone la migrazione e l'attivazione e riducendo la produzione delle citochine, particolari molecole coinvolte nel processo infiammatorio. Ormai numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia dell'IFN b nella SM remittente/recidivante, nella quale è il trattamento di prima scelta, e in parte nella SM secondaria progressiva.
Effetti collaterali
Quello principale è rappresentato dalla tipica sindrome simil-influenzale: febbre, cefalea, dolori muscolari e articolari, malessere generalizzato. Dopo i primi mesi di terapia, comunque, frequenza e gravità di questi sintomi si attenuano. Si possono inoltre osservare reazioni cutanee nella sede dell'iniezione.
Precauzioni
Il farmaco è controindicato nei pazienti con malattie epatiche, tiroidee o in presenza di una grave sindrome depressiva. Va sospeso in previsione di una gravidanza e, negli uomini, in previsione di una paternità. Durante il trattamento con IFNb, si devono effettuare controlli periodici tramite esami del sangue (emocromo, funzionalità epatica, renale e tiroidea, ricerca di autoanticorpi).

Glatiramer acetato
È un polimero di tre amminoacidi, la cui sequenza assomiglia a quella della proteina basica della mielina (MBP), uno dei principali bersagli contro cui è diretta la risposta immunitaria alla base della SM. Il farmaco avrebbe quindi un'azione di tipo competitivo: funziona da falso bersaglio, distraendo il sistema immunitario dalle strutture endogene. Gli studi hanno dimostrato l'efficacia del farmaco nella forma recidivante/remittente: riduce la frequenza di ricadute del 30% circa e sembra dimezzare la comparsa di lesioni cerebrali irreversibili, visibili alla risonanza magnetica.
Effetti collaterali
Sono di lieve entità e includono: vampate, senso di debolezza, dolore toracico, nausea, infezioni, dolore alle articolazioni, ansia e flaccidità muscolare, nel sito dell'iniezione possono comparire rossore, gonfiore e irritazione.

Azatioprina
È un immunosoppressore che inibisce la sintesi degli acidi nucleici, i principali costituenti del DNA, bloccando così la replicazione delle cellule. L'azione immunosoppressiva si manifesta completamente dopo 3-6 mesi dall'inizio della terapia. La sua efficacia clinica è ancora discussa: si è osservata una certa tendenza alla riduzione del numero di ricadute e un rallentamento nella progressione della malattia. Sembra capace di ridurre le lesioni attive visibili alla risonanza magnetica. Attualmente è riservato ai soggetti in cui coesistono altre malattie autoimmuni.

Ciclofosfamide
È un potente citostatico, usato generalmente nelle chemioterapie antitumorali, che determina la morte delle cellule in fase di replicazione attiva legandosi al loro DNA (alchilazione). Nella pratica clinica, data la sua elevata tossicità, viene riservato alle fasi di SM con notevole attività infiammatoria, riscontrabile alla risonanza magnetica, a decorso rapidamente ingravescente. Sembra che la risposta farmacologica sia migliore nei pazienti con meno di 40 anni, malattia recente e minor presenza di lesioni attive.

Mitoxantrone
Antibiotico della famiglia delle antracicline, dotato di azione citostatica, si utilizza come antitumorale; è stato recentemente approvato negli Stati Uniti nella terapia della SM.

Metotrexato
Noto chemioterapico con azione citostatica sui tessuti a rapida moltiplicazione cellulare, utilizzato in molte patologie su base immunitaria. Possiede due importanti vantaggi, rispetto ai farmaci immunomodulanti, è meno costoso e si può somministrare anche per via orale.

Fatta eccezione per il mitoxantrone, gli immunosoppressori si possono assumere anche per bocca, sono meglio conosciuti e meno costosi degli immunomodulanti, ma sono accomunati da uno sfavorevole profilo di tossicità. Per il loro specifico meccanismo d'azione diminuiscono la resistenza alle infezioni quindi, prima di iniziare una terapia è necessario effettuare esami approfonditi che escludano la presenza di focolai infettivi occulti. Ulteriori esami periodici, in corso di trattamento, servono a controllare la funzionalità cardiaca, epatica, renale e i valori di globuli bianchi e rossi. Tra gli effetti collaterali più comuni, infatti, rientrano anemia e leucopenia, per depressione del midollo osseo, cui si aggiungono: nausea, vomito, cefalea, diarrea, perdita dei capelli, disordini mestruali, infezioni delle vie urinarie e del cavo oro-faringeo, ulcerazioni della mucosa orale e gastrointestinale.
Tutti questi farmaci, inoltre, interferiscono con l'ovogenesi e la spermatogenesi: possono causare sterilità temporanea oppure malformazioni fetali in caso di concepimento; ne consegue che il paziente in terapia (uomo o donna) dovrà assumere adeguate misure contraccettive. 
Ovviamente sono controindicati anche nelle donne in gravidanza e durante l'allattamento. 

Elisa Lucchesini 


Fonti
CH Polman, BMJ Uitdehaag "Drug treatment of multiple sclerosis" Clinical review BMJ 2000;321:490-494 (19 August)

A Clegg, J Bryant, R Milne "Disease-modifying drugs for multiple sclerosis: a rapid and systematic review" Health Technology Assessment 2000; Vol. 4: No. 9



 



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