Obesi geneticamente mutati 

31 marzo 2003

Obesi geneticamente mutati 



Sta emergendo un nuovo modo di guardare l'obesità che va talmente a fondo da delineare l'impronta genetica che spinge alcune persone a sovralimentarsi e quindi a ingrassare.
Essere obesi, quindi, può anche essere la conseguenza di una predisposizione genetica che agisce non solo come tendenza a essere corpulenti e ad accumulare grasso ma anche ad avere un forte desiderio di sfamarsi senza sentirsi mai sazi.
Sono numerosi, infatti, gli studi che recentemente hanno identificato le mutazioni genetiche responsabili di obesità poligeniche e multifattoriali. La più interessante di queste coinvolge il recettore dell'ormone melanocortina 4 (MC4R), agonista, cioè "concorrente", per il legame con il recettore dell'ormone anoressizzante alfa-melanocita-stimolante; nei soggetti mutanti si osserva una carenza del recettore.
Il New England ha pubblicato due studi europei che affrontano aspetti diversi dell'argomento ma che raggiungono risultati simili.

Obesi e mutanti
Il gruppo di lavoro del Dipartimento Universitario di Medicina e Biochimica Clinica di Cambridge ha controllato la presenza della mutazione del gene MC4R in 500 soggetti, senza rapporti di parentela, con obesità infantile grave insorta prima dei 10 anni di età.
Campioni di sangue, prelevati a digiuno, sono stati analizzati per rilevare i livelli di leptina, di lipidi, di glucosio, di insulina e di altri ormoni. E infine sono state eseguite misurazioni antropometriche.
La mutazione è stata trovata nel 5,8% del campione di soggetti obesi e non è stata invece riscontrata nei soggetti non obesi di controllo. Le famiglie dei portatori della mutazione sono state invitate a prendere parte allo screening genetico.
Dall'analisi dei genotipi è emerso che in sei famiglie c'erano dei soggetti con la mutazione in omozigosi (con duplice copia del gene mutato), e tutti avevano sviluppato l'obesità precocemente, mentre nelle famiglie con la mutazione in eterozigosi (con copia unica del gene mutato) l'obesità precoce interessava solo il 68% dei casi. Il genotipo era anche caratterizzato da differente severità del disturbo: gli indici di massa corporea indicavano che i soggetti eterozigoti erano meno obesi dei parenti omozigoti. Lo schema di evidenze cliniche suggerisce che la mutazione di MC4R abbia un'ereditarietà codominante, vale a dire che la presenza della copia "sana" e della copia mutata del gene MC4R determina un fenotipo intermedio.
Un'ulteriore analisi degli aspetti clinici della carenza di MC4R, condotta su 12 candidati e 39 dei loro parenti, ha individuato nei 9 soggetti omozigoti una più elevata percentuale media di grasso corporeo rispetto ai restanti 49 eterozigoti.
Infine, anche alcune funzioni endocrine e metaboliche risultavano condizionate dalla presenza della mutazione: i soggetti carenti del recettore MC4R erano euglicemici e con livelli di insulina elevati rispetto ai soggetti obesi con le stesse caratteristiche ma senza mutazione.

Geni e compulsione verso il cibo
Ma l'obesità può essere anche il frutto di un atteggiamento compulsivo nei confronti del cibo, aspetto del disturbo affrontato da una ricerca svizzero-tedesca e, anche questo, interessato dalla presenza di mutazioni.
I 469 soggetti gravemente obesi reclutati tra il 1999 e il 2000, sono stati invitati a compilare un questionario per delineare il loro profilo secondo criteri diagnostici che definiscono il comportamento compulsivo come un desiderio incontrollato di mangiare: un consumo di grandi quantità di cibo in assenza di fame che genera stati di imbarazzo e sensi di colpa.
Ancora una volta, lo screening genetico ha interessato le mutazioni del gene MC4R, ma anche la regione del gene POMC che codifica per l'ormone alfa-melanocita-stimolante e del gene LEPR che codifica per il recettore della leptina.
La percentuale di obesi portatori della mutazione in MC4R era di nuovo attorno al 5%, esattamente 5,1%; nessun soggetto obeso presentava mutazioni in POMC; il 38% invece era mutante per LEPR (contro un 32% nel gruppo controllo).
Se per molte caratteristiche gli obesi portatori di mutazione non erano particolarmente diversi dai non portatori, le differenze diventavano molto marcate per il comportamento alimentare: in tutti gli obesi mutanti sono stati riscontrati i criteri per definire il comportamento compulsivo verso il cibo contro il 14,2% dei non portatori e lo 0% dei normo-peso di controllo. Questa segregazione non interessava la presenza o meno di mutazioni in LEPR.

Fallimento inesorabile
Per quanto l'obesità sia una patologia considerata multifattoriale, cioè determinata da fattori genetici e ambientali, è indubbio il ruolo preponderante del gene mutato MC4R nel definire una predisposizione a consumare eccessive quantità di cibo e comunque nel determinare fenotipi con caratteristiche tipiche di una sindrome di obesità grave. La presenza della mutazione compromette, quindi, i trattamenti del disturbo, inclusa la chirurgia; rimane ora da determinare se il fallimento della terapia scelta abbia effetti anche a lungo termine.

Simona Zazzetta


Fonti
Branson R et al. Binge Eating as a Major Phenotype of Melanocortin 4 Receptor Gene Mutations. N Engl J Med. 2003 Mar 20;348(12):1096-103

Farooqi IS et al. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med. 2003 Mar 20;348(12):1085-95



 



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