04 marzo 2015
Aggiornamenti e focus
I farmaci equivalenti in pediatria
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Meno efficaci, meno sicuri, causa di un maggior numero di effetti secondari, più "lenti" ad agire, non sottomessi agli stessi standard di qualità dei farmaci "originali".
I pregiudizi sull'impiego del generico, o equivalente, sembrano, a distanza di 14 anni dalla loro introduzione nel nostro Paese, ancora duri a morire.
Nonostante una prima timida inversione di tendenza registrata nell'ultimo Rapporto Osmed dell'Agenzia italiana del farmaco (Aifa)1, dal quale risulta un incremento del consumo di farmaci a brevetto scaduto (il 70,4 per cento delle dosi consumate ogni giorno nel nostro Paese), ancora oggi la loro prescrizione è più bassa rispetto a quanto osservato negli altri Paesi europei.
Un caso emblematico è quello dell'utilizzo dei farmaci generici in pediatria: uno studio pubblicato nel 2013 dal Laboratorio per la Salute Materno-Infantile, presso il Dipartimento di Salute Pubblica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, congiuntamente con l'Unità Operativa di Governo dei Servizi Sanitari territoriali e delle Politiche di appropriatezza e controllo della Regione Lombardia, ha documentato come, nel 2008, il 46 per cento dei bambini di età <14 anni residenti in Lombardia avesse ricevuto meno di una prescrizione su 3 di antibiotici genericati. Tale percentuale, piuttosto sconfortante, è probabilmente ancora più bassa nelle altre regioni italiane2.
Eppure uno studio appena pubblicato dalla stessa equipe di ricerca, diretta da Maurizio Bonati, ha sostanzialmente confermato l'efficacia e la sicurezza degli antibiotici generici di impiego comune in pediatria3.
Abbiamo fatto il punto sul significato dei risultati di questo nuovo studio e sui falsi miti legati all'impiego dei farmaci generici in pediatria con Antonio Clavenna, senior investigator e uno degli autori principali dell'ultimo studio.
Qual era lo scopo principale del vostro studio?
«Lo scopo dello studio era valutare se c'erano differenze tra i bambini che avevano ricevuto un farmaco di marca e quelli che ne avevano ricevuto uno con nome generico nella percentuale di ri-prescrizione di farmaco o di ricovero ospedaliero nei 28 giorni successivi a una prescrizione di antibiotico. La ricorrenza della prescrizione e il ricovero possono essere indicatori di un fallimento della terapia precedente (il primo antibiotico non era efficace ed è stato necessario un secondo ciclo di terapia) oppure dell'insorgenza di complicanze o di reazioni avverse gravi».
Quali i farmaci generici di riferimento considerati?
«Abbiamo concentrato la nostra attenzione su quattro antibiotici di uso comune: amoxicillina, amoxicillina+acido clavulanico, claritromicina e cefacloro.
Abbiamo scelto questi farmaci, che rappresentano più dell'80 per cento delle prescrizioni antibiotiche, sulla base della disponibilità di formulazioni pediatriche con nome generico da almeno 2 anni».
Quali sono stati i risultati principali?
«Il primo dato poco incoraggiante è che solo per l'amoxicillina la maggior parte delle prescrizioni riguardavano un medicinale con nome generico (70 per cento dei casi). Per gli altri 3 antibiotici la percentuale di generico era inferiore, variabile tra il 16 per cento della claritromicina e il 41 per cento dell'amoxicillina+acido clavulanico.
Non sono state, invece, osservate differenze significative dal punto di vista statistico per quanto riguarda l'esito della terapia: il 13 per cento dei bambini aveva ricevuto nuovamente un antibiotico (indicatore di fallimento terapeutico) e l'1 per cento era stato ricoverato in ospedale, sia tra quanti erano stati trattati con il farmaco di marca, sia tra chi aveva ricevuto il farmaco generico. Nella valutazione degli esiti si è tenuto conto dell'età dei bambini e del principio attivo».
In quasi un caso su due, i bambini sottoposti a trattamento con antibiotici genericato alla prima prescrizione, sono passati al farmaco originale in presenza di una recidiva. Come mai?
«Nella valutazione di questo dato occorre considerare che nel prescrivere nuovamente un antibiotico in almeno il 60 per cento dei casi il principio attivo originale veniva sostituito, spesso con uno meno frequentemente prescritto come generico.
Quando il pediatra prescriveva nuovamente lo stesso principio attivo non si è osservata una sostituzione del generico con il farmaco di marca: il generico è stato ri-prescritto con una percentuale variabile tra il 66 (claritromicina) e il 94 per cento (amoxicillina) dei casi».
Cosa aggiunge il vostro studio alle osservazioni già presenti in letteratura sull'argomento?
«Sono ancora pochi gli studi che hanno valutato l'efficacia clinica dei generici, e ancora meno gli studi che hanno riguardato l'età pediatrica.
Il nostro studio, che ha analizzato le banche dati di prescrizione e dei ricoveri, e che quindi ha fotografato quanto avviene nella pratica clinica quotidiana, conferma che non ci sono differenze di efficacia e sicurezza tra farmaci generici e di marca».
Nonostante lo studio abbia dimostrato la sostanziale equivalenza di efficacia e sicurezza tra antibiotici genericati e non, permangono nei genitori dei piccoli malati dubbi sull'impiego dei farmaci generici. Il primo, il più banale, è che la sperimentazione clinica dei farmaci in pediatria è limitata e che il metabolismo degli adulti e del bambino sono differenti. Quanto c'è di vero in tutto ciò?
«È vero che in generale la sperimentazione clinica dei farmaci in età pediatrica è ancora oggi limitata, ma questo vale non soltanto per i farmaci generici. Ci sono differenze nel metabolismo dei farmaci tra bambini e adulti, ma queste sono più marcate e rilevanti dal punto di vista clinico nei primi due mesi di vita, mentre dopo i due anni per molti farmaci i parametri del metabolismo ed eliminazione dei farmaci sono simili a quelli degli adulti.
La cautela potrebbe essere, perciò, necessaria solo nei primi mesi di vita. Occorre, però, considerare che esistono differenze fisiologiche nella cosiddetta farmacocinetica tra individui e anche per il singolo individuo, come esistono differenze tra lotti differenti della stessa specialità medicinale. Questo è vero nell'adulto come nel bambino».
Come mai l'impiego degli antiepilettici generici in pediatria necessita di maggiore attenzione?
«È un problema che non riguarda solo i bambini, ma che nei bambini richiede maggior attenzione. Molti farmaci antiepilettici hanno un indice terapeutico ristretto: ci sono piccole differenze tra la concentrazione plasmatica necessaria per essere efficace e quella da non superare per evitare rischi di tossicità. Piccole variazioni di concentrazione potrebbero (potenzialmente) causare l'inefficacia del farmaco o un aumento del rischio di effetti indesiderati. C'è però da sottolineare che alcuni studi clinici presenti in letteratura non hanno osservato alcun aumento dei rischi con gli antiepilettici generici».
Un altro timore diffuso è dato dalla differenza degli eccipienti utilizzati nelle varie formulazioni di farmaco generico in termini di efficacia e tollerabilità. Cosa si può dire al riguardo?
«Il potenziale problema degli eccipienti non riguarda solo i generici, ma tutti i farmaci. Eppure sembra che il medico si preoccupi solo quando si tratta di prescrivere un generico.
Potrebbero sorgere eventuali problemi di reazioni allergiche nei bambini con ipersensibilità ad alcune sostanze. Se queste sono note, si può segnalare al farmacista e chiedere che venga dispensato un farmaco che non contenga determinati eccipienti».
Il recente blocco Aifa di alcuni farmaci generici approvati in India ha indubbiamente gettato qualche ombra sulla qualità dei generici rispetto ai farmaco originali. Può darci qualche rassicurazione al riguardo?
«Il primo messaggio che emerge è che i controlli ci sono, anche al di fuori dell'Europa, e producono risultati. Dico questo perché spesso i medici sono scettici sul fatto che questi controlli vengano effettuati, in particolare nei paesi extra-europei.
Come sottolineato sia dall'Ema che dall'Aifa, queste irregolarità riguardano principalmente il monitoraggio clinico dei pazienti inclusi negli studi e non ci sono prove che queste comportino problemi di minore qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali.
Per l'Italia il problema è limitato, tanto che sono solo 11 i medicinali generici sospesi dall'Aifa, farmaci per cui sono disponibili alternative.
Il problema che è emerso non riguarda la qualità delle materie prime o del processo produttivo, il mancato rispetto delle norme di buona pratica clinica nel corso degli studi. È un rischio connesso alla "delocalizzazione" delle sperimentazioni in paesi con un minor costo, maggiore facilità di reclutamento dei pazienti, ma anche maggiori rischi di non completo rispetto degli standard normalmente utilizzati nei paesi "occidentali"».
In conclusione, anche alla luce dei risultati del vostro lavoro, è utile e sicuro prescrivere farmaci generici in età pediatrica?
«In età pediatrica vengono prescritti prevalentemente farmaci che hanno un ampio indice terapeutico: antidolorifici, antibiotici, antistaminici, farmaci per l'asma. Come dimostrato nel nostro studio sugli antibiotici, le piccole differenze che ci possono essere tra medicinali (e che come detto precedentemente non sono specifiche dei generici) non hanno alcun impatto sull'efficacia e la sicurezza della terapia.
Per cui l'impiego di generici in età pediatrica appare sicuro. I problemi da risolvere sono piuttosto nel rendere omogenei i dispositivi dosatori (p.es. siringhe, misurini) e le informazioni contenute nei foglietti illustrativi che talvolta sono differenti tra medicinali».
Nicola Casella
Bibliografia
I pregiudizi sull'impiego del generico, o equivalente, sembrano, a distanza di 14 anni dalla loro introduzione nel nostro Paese, ancora duri a morire.
Nonostante una prima timida inversione di tendenza registrata nell'ultimo Rapporto Osmed dell'Agenzia italiana del farmaco (Aifa)1, dal quale risulta un incremento del consumo di farmaci a brevetto scaduto (il 70,4 per cento delle dosi consumate ogni giorno nel nostro Paese), ancora oggi la loro prescrizione è più bassa rispetto a quanto osservato negli altri Paesi europei.
Un caso emblematico è quello dell'utilizzo dei farmaci generici in pediatria: uno studio pubblicato nel 2013 dal Laboratorio per la Salute Materno-Infantile, presso il Dipartimento di Salute Pubblica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, congiuntamente con l'Unità Operativa di Governo dei Servizi Sanitari territoriali e delle Politiche di appropriatezza e controllo della Regione Lombardia, ha documentato come, nel 2008, il 46 per cento dei bambini di età <14 anni residenti in Lombardia avesse ricevuto meno di una prescrizione su 3 di antibiotici genericati. Tale percentuale, piuttosto sconfortante, è probabilmente ancora più bassa nelle altre regioni italiane2.
Eppure uno studio appena pubblicato dalla stessa equipe di ricerca, diretta da Maurizio Bonati, ha sostanzialmente confermato l'efficacia e la sicurezza degli antibiotici generici di impiego comune in pediatria3.
Abbiamo fatto il punto sul significato dei risultati di questo nuovo studio e sui falsi miti legati all'impiego dei farmaci generici in pediatria con Antonio Clavenna, senior investigator e uno degli autori principali dell'ultimo studio.
Qual era lo scopo principale del vostro studio?
«Lo scopo dello studio era valutare se c'erano differenze tra i bambini che avevano ricevuto un farmaco di marca e quelli che ne avevano ricevuto uno con nome generico nella percentuale di ri-prescrizione di farmaco o di ricovero ospedaliero nei 28 giorni successivi a una prescrizione di antibiotico. La ricorrenza della prescrizione e il ricovero possono essere indicatori di un fallimento della terapia precedente (il primo antibiotico non era efficace ed è stato necessario un secondo ciclo di terapia) oppure dell'insorgenza di complicanze o di reazioni avverse gravi».
Quali i farmaci generici di riferimento considerati?
«Abbiamo concentrato la nostra attenzione su quattro antibiotici di uso comune: amoxicillina, amoxicillina+acido clavulanico, claritromicina e cefacloro.
Abbiamo scelto questi farmaci, che rappresentano più dell'80 per cento delle prescrizioni antibiotiche, sulla base della disponibilità di formulazioni pediatriche con nome generico da almeno 2 anni».
Quali sono stati i risultati principali?
«Il primo dato poco incoraggiante è che solo per l'amoxicillina la maggior parte delle prescrizioni riguardavano un medicinale con nome generico (70 per cento dei casi). Per gli altri 3 antibiotici la percentuale di generico era inferiore, variabile tra il 16 per cento della claritromicina e il 41 per cento dell'amoxicillina+acido clavulanico.
Non sono state, invece, osservate differenze significative dal punto di vista statistico per quanto riguarda l'esito della terapia: il 13 per cento dei bambini aveva ricevuto nuovamente un antibiotico (indicatore di fallimento terapeutico) e l'1 per cento era stato ricoverato in ospedale, sia tra quanti erano stati trattati con il farmaco di marca, sia tra chi aveva ricevuto il farmaco generico. Nella valutazione degli esiti si è tenuto conto dell'età dei bambini e del principio attivo».
In quasi un caso su due, i bambini sottoposti a trattamento con antibiotici genericato alla prima prescrizione, sono passati al farmaco originale in presenza di una recidiva. Come mai?
«Nella valutazione di questo dato occorre considerare che nel prescrivere nuovamente un antibiotico in almeno il 60 per cento dei casi il principio attivo originale veniva sostituito, spesso con uno meno frequentemente prescritto come generico.
Quando il pediatra prescriveva nuovamente lo stesso principio attivo non si è osservata una sostituzione del generico con il farmaco di marca: il generico è stato ri-prescritto con una percentuale variabile tra il 66 (claritromicina) e il 94 per cento (amoxicillina) dei casi».
Cosa aggiunge il vostro studio alle osservazioni già presenti in letteratura sull'argomento?
«Sono ancora pochi gli studi che hanno valutato l'efficacia clinica dei generici, e ancora meno gli studi che hanno riguardato l'età pediatrica.
Il nostro studio, che ha analizzato le banche dati di prescrizione e dei ricoveri, e che quindi ha fotografato quanto avviene nella pratica clinica quotidiana, conferma che non ci sono differenze di efficacia e sicurezza tra farmaci generici e di marca».
Nonostante lo studio abbia dimostrato la sostanziale equivalenza di efficacia e sicurezza tra antibiotici genericati e non, permangono nei genitori dei piccoli malati dubbi sull'impiego dei farmaci generici. Il primo, il più banale, è che la sperimentazione clinica dei farmaci in pediatria è limitata e che il metabolismo degli adulti e del bambino sono differenti. Quanto c'è di vero in tutto ciò?
«È vero che in generale la sperimentazione clinica dei farmaci in età pediatrica è ancora oggi limitata, ma questo vale non soltanto per i farmaci generici. Ci sono differenze nel metabolismo dei farmaci tra bambini e adulti, ma queste sono più marcate e rilevanti dal punto di vista clinico nei primi due mesi di vita, mentre dopo i due anni per molti farmaci i parametri del metabolismo ed eliminazione dei farmaci sono simili a quelli degli adulti.
La cautela potrebbe essere, perciò, necessaria solo nei primi mesi di vita. Occorre, però, considerare che esistono differenze fisiologiche nella cosiddetta farmacocinetica tra individui e anche per il singolo individuo, come esistono differenze tra lotti differenti della stessa specialità medicinale. Questo è vero nell'adulto come nel bambino».
Come mai l'impiego degli antiepilettici generici in pediatria necessita di maggiore attenzione?
«È un problema che non riguarda solo i bambini, ma che nei bambini richiede maggior attenzione. Molti farmaci antiepilettici hanno un indice terapeutico ristretto: ci sono piccole differenze tra la concentrazione plasmatica necessaria per essere efficace e quella da non superare per evitare rischi di tossicità. Piccole variazioni di concentrazione potrebbero (potenzialmente) causare l'inefficacia del farmaco o un aumento del rischio di effetti indesiderati. C'è però da sottolineare che alcuni studi clinici presenti in letteratura non hanno osservato alcun aumento dei rischi con gli antiepilettici generici».
Un altro timore diffuso è dato dalla differenza degli eccipienti utilizzati nelle varie formulazioni di farmaco generico in termini di efficacia e tollerabilità. Cosa si può dire al riguardo?
«Il potenziale problema degli eccipienti non riguarda solo i generici, ma tutti i farmaci. Eppure sembra che il medico si preoccupi solo quando si tratta di prescrivere un generico.
Potrebbero sorgere eventuali problemi di reazioni allergiche nei bambini con ipersensibilità ad alcune sostanze. Se queste sono note, si può segnalare al farmacista e chiedere che venga dispensato un farmaco che non contenga determinati eccipienti».
Il recente blocco Aifa di alcuni farmaci generici approvati in India ha indubbiamente gettato qualche ombra sulla qualità dei generici rispetto ai farmaco originali. Può darci qualche rassicurazione al riguardo?
«Il primo messaggio che emerge è che i controlli ci sono, anche al di fuori dell'Europa, e producono risultati. Dico questo perché spesso i medici sono scettici sul fatto che questi controlli vengano effettuati, in particolare nei paesi extra-europei.
Come sottolineato sia dall'Ema che dall'Aifa, queste irregolarità riguardano principalmente il monitoraggio clinico dei pazienti inclusi negli studi e non ci sono prove che queste comportino problemi di minore qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali.
Per l'Italia il problema è limitato, tanto che sono solo 11 i medicinali generici sospesi dall'Aifa, farmaci per cui sono disponibili alternative.
Il problema che è emerso non riguarda la qualità delle materie prime o del processo produttivo, il mancato rispetto delle norme di buona pratica clinica nel corso degli studi. È un rischio connesso alla "delocalizzazione" delle sperimentazioni in paesi con un minor costo, maggiore facilità di reclutamento dei pazienti, ma anche maggiori rischi di non completo rispetto degli standard normalmente utilizzati nei paesi "occidentali"».
In conclusione, anche alla luce dei risultati del vostro lavoro, è utile e sicuro prescrivere farmaci generici in età pediatrica?
«In età pediatrica vengono prescritti prevalentemente farmaci che hanno un ampio indice terapeutico: antidolorifici, antibiotici, antistaminici, farmaci per l'asma. Come dimostrato nel nostro studio sugli antibiotici, le piccole differenze che ci possono essere tra medicinali (e che come detto precedentemente non sono specifiche dei generici) non hanno alcun impatto sull'efficacia e la sicurezza della terapia.
Per cui l'impiego di generici in età pediatrica appare sicuro. I problemi da risolvere sono piuttosto nel rendere omogenei i dispositivi dosatori (p.es. siringhe, misurini) e le informazioni contenute nei foglietti illustrativi che talvolta sono differenti tra medicinali».
Nicola Casella
Bibliografia
- http://www.farmacista33.it/farmaci-generici-osmed-iniziano-a-convincere-gli-italiani/politica-e-sanita/news--30195.html
- Iommarini A et al. Prescrizione di antibiotici equivalenti nella popolazione pediatrica in Lombardia. Medico E Bambino 2013; 32:173-178
- Piovani D et al.Comparing recurrent antibiotic prescriptions in children treated with a brand name or a generic formulation. Pharmacoepidemiology and drug safety 2015; 24: 121-128
