Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film

Ultimo aggiornamento: 05 aprile 2018
Farmaci - Adempas

Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Bayer S.p.A.

MARCHIO

Adempas

CONFEZIONE

1,5 mg 84 compresse rivestite con film

ALTRE CONFEZIONI DI ADEMPAS DISPONIBILI

PRINCIPIO ATTIVO
riociguat

FORMA FARMACEUTICA
compresse rivestite

GRUPPO TERAPEUTICO
Antipertensivi

CLASSE
A

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - cardiologo, pneumologo, cardiochirurgo

SCADENZA
36 mesi

PREZZO
4158,08 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film

Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)

Adempas è indicato per il trattamento di pazienti adulti di classe funzionale (CF) OMS da II a III affetti da

  • CTEPH inoperabile,
  • CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico, per migliorare la capacità di esercizio fisico .
Ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension, PAH)

Adempas, come monoterapia o in combinazione con antagonisti del recettore dell'endotelina, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con classe funzionale (CF) OMS da II a III per migliorare la capacità di esercizio fisico.

L'efficacia è stata evidenziata in pazienti affetti da PAH idiopatica o ereditaria oppure PAH associata a patologie del tessuto connettivo .


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film

  • Co-somministrazione di inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) .
  • Severa compromissione epatica (Child Pugh C).
  • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.
  • Gravidanza .
  • Co-somministrazione di nitrati o donatori di ossido d'azoto (come nitrito d'amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers“ .
  • Pazienti con pressione arteriosa sistolica <95 mm Hg all'inizio del trattamento.
  • Pazienti affetti da ipertensione polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP) .



AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film

Nell'ipertensione arteriosa polmonare sono stati condotti studi con riociguat soprattutto in forme correlate a PAH idiopatica o ereditaria e PAH associata a patologie del tessuto connettivo. L'uso di riociguat non è raccomandato in altre forme di PAH che non sono state oggetto di studio .

Nell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica, l'endoarteriectomia polmonare è il trattamento di scelta perchè rappresenta un'opzione potenzialmente curativa. In accordo con la pratica medica standard, una valutazione esperta dell'operabilità deve essere condotta prima di iniziare il trattamento con riociguat.

Malattia veno-occlusiva polmonare

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in misura significativa le condizioni cardiovascolari dei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). Pertanto, la somministrazione di riociguat a questi pazienti non è raccomandata. Qualora dovessero manifestarsi segni di edema polmonare deve essere considerata la possibilità di PVOD associata e il trattamento con riociguat deve essere interrotto.

Emorragie delle vie respiratorie

I pazienti con ipertensione polmonare hanno una maggiore probabilità di emorragie delle vie respiratorie, in particolare quelli trattati con anticoagulanti. Nei pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio secondo la pratica clinica abituale.

Il rischio di emorragie gravi e fatali delle vie respiratorie può aumentare ulteriormente in corso di trattamento con riociguat, specialmente in presenza di fattori di rischio come recenti episodi di emottisi grave, compresi quelli gestiti tramite embolizzazione dell'arteria bronchiale. Riociguat deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di emottisi grave o precedentemente sottoposti a embolizzazione dell'arteria bronchiale. In caso di emorragia delle vie respiratorie, il prescrittore deve valutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento.

Emorragie gravi si sono verificate nel 2,4% (12/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo. Emottisi gravi si sono verificate nell'1% (5/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo e un evento ha avuto esito fatale. Gli eventi emorragici gravi hanno riguardato anche 2 pazienti con emorragia vaginale, 2 con emorragia nel luogo del catetere ed un paziente rispettivamente con ematoma subdurale, ematemesi ed emorragia intra-addominale.

Ipotensione

Riociguat possiede proprietà vasodilatatorie che possono ridurre la pressione arteriosa. Prima di prescrivere riociguat, i medici devono valutare con attenzione se i pazienti affetti da determinate patologie sottostanti possano subire effetti negativi dovuti all'azione vasodilatatoria (ad es. i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva o con ipotensione a riposo, ipovolemia, severa ostruzione al deflusso ventricolare sinistro o disfunzione autonoma).

Riociguat non deve essere usato in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mm Hg . I pazienti di età superiore ai 65 anni presentano un rischio aumentato di ipotensione. Deve quindi essere esercitata cautela nella somministrazione di riociguat a questi pazienti.

Compromissione renale

I dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto riociguat non è raccomandato in questi pazienti. Negli studi registrativi sono stati inclusi pazienti con compromissione renale lieve e moderata. In questi pazienti, l'esposizione a riociguat è maggiore . Il rischio di ipotensione è più elevato in questi pazienti e quindi l'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Compromissione epatica

Non vi è alcuna esperienza in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C); riociguat è controindicato in questi pazienti . I dati farmacocinetici evidenziano che nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è stata osservata un'esposizione maggiore a riociguat . L'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Non vi è alcuna esperienza clinica con riociguat in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (LSN) o con bilirubina diretta elevata (>2 volte il LSN) prima dell'inizio del trattamento; riociguat non è raccomandato in questi pazienti.

Gravidanza/contraccezione

Adempas è controindicato durante la gravidanza . Pertanto, le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono usare un efficace metodo contraccettivo. Si raccomanda di effettuare mensilmente test di gravidanza.

Fumatori

Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte rispetto ai non fumatori. Nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con riociguat può essere necessario un aggiustamento della dose .

Uso concomitante con altri medicinali

  • L'uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di vie multiple del citocromo P450 (CYP) e della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir), non è raccomandato a causa del pronunciato aumento dell'esposizione a riociguat .
  • L'uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di CYP1A1, come l'inibitore della tirosin-chinasi erlotinib, e con potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), come l'immunosoppressore ciclosporina A, può aumentare l'esposizione a riociguat . Questi medicinali devono essere utilizzati con cautela. La pressione arteriosa deve essere monitorata e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di riociguat.
Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di riociguat nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. I dati preclinici mostrano un effetto avverso sull'osso in crescita . Fintanto che non si ottengano ulteriori informazioni sulle conseguenze di questi risultati, l'uso di riociguat deve essere evitato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita.

Informazioni sugli eccipienti

Ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 37,8 mg di lattosio (come monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 37,2 mg di lattosio (come monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film da 1,5 mg contiene 36,8 mg di lattosio (come monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 36,3 mg di lattosio (come monoidrato).

Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 35,8 mg di lattosio (come monoidrato).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.


INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati

In uno studio clinico, la dose più alta di Adempas (compresse da 2,5 mg tre volte al giorno) ha potenziato l'effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg) quando somministrata 4 e 8 ore dopo l'assunzione. Pertanto, la co-somministrazione di Adempas con nitrati o donatori di ossido d'azoto (come nitrito d'amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers“, è controindicata .

Inibitori di PDE 5

Gli studi preclinici in modelli animali hanno evidenziato un effetto additivo di riduzione della pressione arteriosa sistemica in caso di associazione di riociguat con sildenafil o vardenafil. Con dosi maggiori, in alcuni casi sono stati osservati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica.

In uno studio esplorativo d'interazione, condotto in 7 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno), dosi singole di riociguat (0,5 mg e 1 mg consecutivamente) hanno mostrato effetti emodinamici additivi. In questo studio non sono state valutate dosi superiori a 1 mg di riociguat.

È stato condotto uno studio di combinazione di 12 settimane in 18 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg tre volte al giorno) in confronto al solo sildenafil. Nella parte di estensione a lungo termine di questo studio (non controllato), con l'uso concomitante di sildenafil e riociguat è stata riscontrata una percentuale elevata di interruzione dello studio, prevalentemente dovuta all'ipotensione. Nella popolazione studiata non è stato evidenziato alcun effetto clinico favorevole da parte dell'associazione in oggetto.

L'uso concomitante di riociguat e inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) è controindicato .

RESPITE era uno studio di 24 settimane, non controllato, per valutare il passaggio da inibitori di PDE 5 a riociguat, in 61 pazienti adulti affetti da PAH con inibitori di PDE 5 stabili. Tutti i pazienti erano di classe funzionale III dell'OMS e l'82% ha ricevuto una terapia di base con un antagonista del recettore dell'endotelina (endothelin receptor antagonist, ERA).Per il passaggio da inibitori di PDE5 a riociguat, il tempo mediano senza trattamento per sildenafil è stato di 1 giorno e per tadalafil di 3 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nello studio era paragonabile a quello osservato negli studi registrativi, senza eventi avversi gravi riportati durante il periodo di transizione. Sei pazienti (10%) hanno manifestato almeno un evento clinico di peggioramento, inclusi 2 decessi non correlati al farmaco in studio. I cambiamenti rispetto al basale hanno indicato effetti benefici in pazienti selezionati, ad es.: miglioramento della 6MWD (+ 31 m), livelli di frammento N-terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg / mL) e OMS FC I/II/III/IV,% (2/52/46/0), indice cardiaco (+0,3 L / min / m2).


Warfarin/fenprocumone

Il trattamento concomitante con riociguat e warfarin non ha modificato il tempo di protrombina indotto dall'anticoagulante. Ci si attende che anche l'uso concomitante di riociguat con altri derivati cumarinici (ad es. fenprocumone) non alteri il tempo di protrombina.

L'assenza di interazioni farmacocinetiche tra riociguat e il substrato di CYP2C9 warfarin è stata dimostrata in vivo.

Acido acetilsalicilico

Riociguat non ha allungato il tempo di sanguinamento dovuto all'acido acetilsalicilico e non ha modificato l'aggregazione piastrinica nell'uomo.

Effetti di altre sostanze su riociguat

Riociguat è eliminato principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), escrezione diretta biliare/fecale di riociguat immodificato ed escrezione renale di riociguat immodificato tramite filtrazione glomerulare.

In vitro è stato evidenziato che ketoconazolo, classificato come potente inibitore di CYP3A4 e P-glicoproteina (P-gp), è un inibitore di vie multiple CYP e P-gp/proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) per il metabolismo e l'escrezione di riociguat . La co-somministrazione di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha indotto un aumento del 150% (intervallo fino a 370%) dell'AUC media di riociguat e un aumento del 46% della Cmax media. L'emivita terminale è aumentata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance totale è diminuita da 6,1 a 2,4 L/h.

Pertanto, l'uso concomitante con potenti inibitori di vie multiple CYP e P-gp/BCRP, come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir), non è raccomandato .

I medicinali che sono potenti inibitori di P-gp/BCRP, come l'immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati con cautela .

Gli inibitori delle UDP-Glicosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A9 possono potenzialmente aumentare l'esposizione del metabolita di riociguat M1, che è farmacologicamente attivo (attività farmacologica: da 1/10 a 1/3 di riociguat).

Tra le isoforme CYP ricombinanti analizzate in vitro, CYP1A1 è stato il più efficace nel catalizzare la formazione del metabolita principale di riociguat. È stato evidenziato che la classe di inibitori della tirosin-chinasi è composta da potenti inibitori di CYP1A1, ed erlotinib e gefitinib mostrano la più alta potenza inibitoria in vitro. Pertanto, le interazioni farmacologiche con inibizione di CYP1A1 potrebbero aumentare l'esposizione a riociguat, soprattutto nei fumatori . I potenti inibitori di CYP1A1 devono essere usati con cautela .

Riociguat presenta una solubilità ridotta a pH neutro in confronto ai mezzi acidi. La co-somministrazione di medicinali che innalzano il pH del tratto gastrointestinale superiore possono ridurre la biodisponibilità orale.

La co-somministrazione dell'antiacido idrossido di alluminio/idrossido di magnesio ha ridotto del 34% l'AUC media di riociguat e la Cmax del 56% . Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 1 ora dopo riociguat.


Bosentan, un induttore moderato di CYP3A4, ha ridotto del 27% le concentrazioni plasmatiche di riociguat allo stato stazionario in pazienti con PAH .

Anche l'uso concomitante di riociguat con induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) può ridurre la concentrazioni plasmatica di riociguat.

Abitudine al fumo

Nei fumatori di sigarette, l'esposizione a riociguat è ridotta del 50-60% . Pertanto, si consiglia ai pazienti di smettere di fumare .

Effetti di riociguat su altre sostanze

Riociguat e il suo metabolita principale non sono inibitori o induttori delle principali isoforme di CYP (compreso CYP 3A4) o delle proteine di trasporto (ad es. P-gp/BCRP) in vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Le pazienti non devono rimanere incinta durante la terapia con Adempas . Riociguat (2,5 mg tre volte al giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, quando co-somministrato in soggetti sani di sesso femminile. Sulla base di questo studio e poichè riociguat non è un induttore di nessuno degli enzimi metabolici rilevanti, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica con altri contraccettivi ormonali.

Riociguat e il suo metabolita principale sono potenti inibitori di CYP1A1 in vitro. Pertanto, non possono essere escluse interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di co-somministrazione con medicinali eliminati in misura significativa tramite biotrasformazione mediata da CYP1A1, come erlotinib o granisetron.




POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film

Il trattamento deve essere iniziato e controllato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di CTEPH o PAH.

Posologia

Aumento graduale della dose

La dose iniziale raccomandata è 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane. Le compresse devono essere assunte tre volte al giorno a distanza di circa 6-8 ore .

La dose deve essere aumentata di 0,5 mg tre volte al giorno ogni due settimane fino a un massimo di 2,5 mg tre volte al giorno se la pressione arteriosa sistolica è ≥ 95 mm Hg e il paziente non presenta segni o sintomi di ipotensione. In alcuni pazienti con PAH è possibile ottenere una risposta adeguata in termini di distanza percorsa a piedi in sei minuti (6-minute walk distance, 6MWD) con una dose di 1,5 mg tre volte al giorno . Se la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg la dose deve essere mantenuta, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione. Se, in un qualsiasi momento della fase di incremento della dose, la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose attuale deve essere ridotta di 0,5 mg tre volte al giorno.

Dose di mantenimento

La dose individuale stabilita deve essere mantenuta fino alla comparsa di segni e sintomi di ipotensione. La massima dose totale giornaliera ammonta a 7,5 mg, corrispondenti a 2,5 mg tre volte al giorno. In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve proseguire con la dose successiva, come pianificato.

Se la dose non è tollerata, una riduzione della dose deve essere presa in considerazione in qualsiasi momento.

Cibo

Le compresse possono generalmente essere assunte con o senza cibo. Per pazienti predisposti all'ipotensione, come misura precauzionale si raccomanda di non cambiare da un regime di assunzione di Adempas dopo i pasti ad un regime a digiuno, a causa di un aumentato picco di livello plasmatico di riociguat nella condizione di digiuno rispetto alla condizione dopo i pasti .

Interruzione del trattamento

Se il trattamento viene interrotto per 3 giorni o più, deve essere ripreso con 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane per poi proseguire con il regime di aumento graduale della dose descritto sopra.

Transizione tra inibitori di PDE5 e riociguat

Interrompere il trattamento con sildenafil almeno 24 ore o con tadalafil almeno 48 ore prima dell'assunzione di riociguat. Interrompere il trattamento con riociguat almeno 24 ore prima dell'assunzione di un inibitore di PDE5. Si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di ipotensione dopo qualsiasi transizione

Popolazioni particolari

L'aumento graduale della dose personalizzato all'inizio del trattamento consente di adattare la dose alle esigenze del paziente.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di riociguat nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. I dati preclinici mostrano un effetto avverso sull'osso in crescita . Fintanto che non si ottengano ulteriori informazioni sulle conseguenze di questi risultati, l'uso di riociguat deve essere evitato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita .

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani (65 anni o più) aumenta il rischio di ipotensione e quindi l'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione .

Compromissione epatica

Non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) e quindi l'uso di Adempas è controindicato in questi pazienti . I pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) hanno presentato un'esposizione maggiore a questo medicinale . L'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Compromissione renale

I dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto, l'uso di Adempas non è raccomandato in questi pazienti .

I pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina <50–30 mL/min) hanno presentato un'esposizione maggiore a questo medicinale . Nei pazienti con compromissione renale è più elevato il rischio di ipotensione e quindi l'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.

Fumatori

I fumatori devono essere avvertiti di smettere di fumare a causa del rischio di risposta ridotta. Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte in confronto ai non fumatori. Nei pazienti che fumano o che iniziano a fumare durante il trattamento può essere necessario aumentare la dose fino alla massima dose giornaliera di 2,5 mg tre volte al giorno .

Nei pazienti che smettono di fumare può essere necessaria una riduzione della dose.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Compresse frantumate

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Adempas possono essere frantumate e mescolate con acqua o con cibi morbidi come la composta di mele, subito prima dell'uso, e somministrate per via orale .


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Adempas 1,5 mg 84 compresse rivestite con film

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale con dosi giornaliere totali di 9-25 mg di riociguat tra 2 e 32 giorni. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate a dosi inferiori .

In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure standard di supporto secondo necessità.

In caso di ipotensione pronunciata può essere necessario un supporto cardiovascolare attivo.

A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche si ritiene che riociguat non sia dializzabile.


CONSERVAZIONE



Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


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