Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

Ultimo aggiornamento: 16 gennaio 2018
Farmaci - Leflunomide Sandoz

Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film




INDICE SCHEDA




INFORMAZIONI GENERALI



AZIENDA

Sandoz S.p.A.

MARCHIO

Leflunomide Sandoz

CONFEZIONE

20 mg 30 compresse rivestite con film

PRINCIPIO ATTIVO

leflunomide

FORMA FARMACEUTICA

compressa rivestita

GRUPPO TERAPEUTICO

Immunosoppressivi

CLASSE

A

RICETTA

medicinale soggetto a prescrizione medica

SCADENZA

36 mesi

PREZZO

57,73 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE




A cosa serve Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

Leflunomide Sandoz è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da:

  • artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug)
Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio.

Inoltre, il passaggio da leflunomide a un altro DMARD effettuato senza seguire la procedura di washout può egualmente aumentare il rischio di gravi reazioni avverse, anche per un lungo periodo di tempo successivo al passaggio stesso.


CONTROINDICAZIONI




Quando non dev'essere usato Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

  • Ipersensibilità al principio attivo (specialmente in caso di precedente sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), alle arachidi, alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.
  • Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
  • Pazienti con immunodeficienza grave (per esempio AIDS).
  • Pazienti con funzionalità midollare significativamente compromessa o anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, dovute a cause diverse dall'artrite reumatoide.
  • Pazienti con infezioni gravi .
  • Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, poichè in tale gruppo di pazienti non è disponibile una sufficiente esperienza clinica.
  • Pazienti con ipoproteinemia grave, per esempio nella sindrome nefrotica.
  • Donne in gravidanza o in età fertile che non usano metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide e in seguito, fino a quando i livelli plasmatici del metabolita attivo sono superiori a 0,02 mg/l . Prima di iniziare il trattamento con leflunomide è necessario escludere la gravidanza.
  • Donne che allattano al seno .



AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO




Cosa serve sapere prima di prendere Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

Leflunomide Sandoz deve essere somministrato ai pazienti solo sotto attento controllo medico.     

La somministrazione concomitante di DMARD epatotossici o ematotossici (per esempio metotrexato) non è consigliabile.

Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, di solito tra 1 e 4 settimane. Possono verificarsi gravi effetti indesiderati anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Pertanto, quando si manifestano tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione è necessario eliminare rapidamente A771726 dall'organismo, deve essere effettuata la procedura di washout. La procedura può essere ripetuta per tutte le volte ritenute clinicamente necessarie.

Per le procedure di washout e per altre azioni raccomandate in caso di gravidanze desiderate o involontarie, vedere il paragrafo (qui non riportato) 4.6.

Reazioni epatiche

In corso di trattamento con leflunomide sono stati riportati rari casi di grave danno epatico, inclusi casi con esito fatale. La maggior parte dei casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale rispettare scrupolosamente le raccomandazioni di monitoraggio.

L'ALT (SGPT) deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.

Per aumenti di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore della norma può essere considerata la riduzione del dosaggio da 20 a 10 mg e il monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente. Se gli aumenti di ALT (SGPT) oltre 2 volte il limite superiore del normale persistono, o se insorgono aumenti di ALT oltre a 3 volte il limite superiore della norma, leflunomide deve essere sospesa e devono essere iniziate le procedure di washout. Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide, fino a quando i livelli di tali enzimi non si siano normalizzati.

A causa di potenziali effetti epatotossici additivi, durante il trattamento con leflunomide si raccomanda di evitare il consumo di alcolici.

Poiché il metabolita attivo di leflunomide, A771726, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, si prevede che i livelli plasmatici di A771726 aumentino nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide Sandoz è controindicato nei pazienti con grave ipoproteinemia o grave compromissione della funzionalità epatica .

Reazioni ematologiche

Insieme all'ALT deve essere effettuata una conta ematica completa, compresa la conta differenziale dei globuli bianchi e delle piastrine, prima dell'inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane.

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, come pure nei pazienti con compromissione della funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione del midollo osseo, il rischio di disturbi ematologici aumenta. Se si verificano tali effetti, si deve considerare la procedura di washout per ridurre i livelli plasmatici di A771726.

In caso di reazioni ematologiche gravi, inclusa pancitopenia, Leflunomide Sandoz e qualsiasi trattamento mielosoppressivo concomitante devono essere sospesi e deve essere avviata la procedura di washout per leflunomide.

Combinazioni con altri trattamenti

Finora l'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, D-penicillamina, azatioprina e altri immunosoppressori (inclusi gli inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa) non è stato studiato adeguatamente negli studi randomizzati . Il rischio associato alla terapia di combinazione, in particolare nel trattamento a lungo termine, è sconosciuto. Poiché tale terapia può provocare tossicità additiva o perfino sinergica (per esempio epatotossicità o ematotossicità), la combinazione con un altro DMARD (per esempio metotrexato) non è consigliabile.

Si consiglia cautela quando si somministra leflunomide con altri farmaci, a esclusione dei FANS, metabolizzati dal CYP2C9, come fenitoina, warfarina, fenprocumone e tolbutamide.

Passaggio ad altre terapie

Poiché leflunomide rimane a lungo nell'organismo, il passaggio a un altro DMARD (per esempio metotrexato) senza praticare la procedura di washout può aumentare la possibilità di rischi additivi anche per un lungo periodo di tempo dopo il passaggio stesso (come interazioni cinetiche, tossicità d'organo).

Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (per esempio metotrexato) può provocare un aumento degli effetti indesiderati; pertanto l'inizio del trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti relativi al rapporto rischi/benefici e si raccomanda un più stretto monitoraggio nella fase iniziale dopo il passaggio.

Reazioni cutanee

In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa.

Nei pazienti trattati con leflunomide sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica. Non appena si osservano reazioni cutanee e/o mucosali che inducono a sospettare l'insorgenza di tali reazioni gravi, Leflunomide Sandoz e ogni altro eventuale trattamento deve essere interrotto e deve essere avviata immediatamente una procedura di washout per leflunomide. In questi casi è essenziale un washout completo. In questi casi la riesposizione a leflunomide è controindicata .

Dopo l'uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. Si può considerare la sospensione del trattamento tenendo conto della malattia e dell'anamnesi del paziente

Infezioni

È noto che i medicinali con proprietà immunosoppressive (come leflunomide) possono rendere i pazienti più sensibili alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche. Le infezioni possono essere più gravi e richiedere pertanto un trattamento tempestivo e aggressivo. Nel caso in cui si manifestino infezioni gravi e incontrollate, può essere necessario interrompere il trattamento con leflunomide e avviare una procedura di washout come descritto di seguito.

Nei pazienti che ricevono leflunomide insieme ad altri immunosoppressori sono stati riportati rari casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP).

Il rischio di tubercolosi deve essere considerato. Nei pazienti con altri fattori di rischio per la tubercolosi deve essere preso in considerazione un test di reazione alla tubercolina.

Reazioni respiratorie

In corso di trattamento con leflunomide è stata riportata malattia interstiziale polmonare . La malattia polmonare interstiziale è una patologia potenzialmente fatale, che può manifestarsi in maniera acuta durante la terapia. I sintomi polmonari, come tosse e dispnea, possono costituire una ragione valida per l'interruzione della terapia e per ulteriori indagini, a seconda della necessità.

Neuropatia periferica

Casi di neuropatia periferica sono stati riportati in pazienti trattati con leflunomide. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l'interruzione della terapia con leflunomide. Tuttavia c'è stata un'ampia variabilità nel decorso clinico, cioè in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta e alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. Età superiore ai 60 anni, farmaci neurotossici concomitanti e diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che sta prendendo Leflunomide sviluppa neuropatia periferica, considerare l'interruzione della terapia con leflunomide ed effettuare la procedura di eliminazione del farmaco .

Pressione sanguigna

La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con leflunomide e in seguito periodicamente.

Procreazione (raccomandazioni per gli uomini)

I pazienti di sesso maschile devono essere consapevoli della possibile tossicità fetale maschio-mediata. In corso di trattamento con leflunomide deve anche essere garantita una contraccezione affidabile.

Non ci sono dati specifici relativi al rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Tuttavia non sono stati condotti studi sugli animali per valutare questo rischio specifico. Per ridurre al minimo ogni possibile rischio, gli uomini che desiderano un figlio devono considerare la sospensione di leflunomide e l'assunzione di colestiramina 8 g 3 volte al giorno per 11 giorni oppure di 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.

In entrambi i casi viene in seguito misurata per la prima volta la concentrazione plasmatica di A771726. Successivamente la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l, e dopo un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.

Procedura di washout

Colestiramina 8 g somministrata 3 volte al giorno. In alternativa, 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è in genere di 11 giorni. La durata può essere modificata a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio.

Lattosio

Leflunomide Sandoz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.


INTERAZIONI




Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

In caso di uso recente o concomitante di medicinali epatotossici o ematotossici, o quando al trattamento con leflunomide fa seguito il trattamento con questi farmaci senza un periodo di washout , gli effetti indesiderati possono aumentare. Pertanto nella fase iniziale dopo il passaggio a un altro trattamento si raccomanda un monitoraggio più attento degli enzimi epatici e dei parametri ematologici.

In un piccolo studio (n=30) durante il quale è stata somministrata leflunomide (da 10 a 20 mg/die) in concomitanza con metotrexato (da 10 a 25 mg/settimana), è stato osservato un aumento degli enzimi epatici da 2 a 3 volte in 5 dei 30 pazienti. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti, 2 continuando l'assunzione di entrambi i medicinali e 3 dopo la sospensione di leflunomide. In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di oltre 3 volte. Tale aumento si è risolto, in 2 casi continuando l'assunzione di entrambi i farmaci, in 3 casi dopo la sospensione di leflunomide.

Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica fra leflunomide (da 10 a 20 mg/die) e metotrexato (da 10 a 25 mg/settimana).

Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, poichè questo provoca una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 . Si ritiene che il meccanismo sia imputabile all'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o alla dialisi gastrointestinale di A771726.

Se il paziente sta già ricevendo farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi, questi possono essere continuati dopo l'inizio del trattamento con leflunomide.

Gli enzimi coinvolti nel metabolismo di leflunomide e dei suoi metaboliti non sono ancora noti con precisione. Uno studio in vivo di interazione con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) ha dimostrato la mancanza di un'interazione significativa. In seguito alla somministrazione concomitante di una singola dose di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) le concentrazioni di picco di A771726 sono aumentate del 40% circa, mentre l'AUC non è cambiata in modo significativo. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro.

Studi in vitro indicano che A771726 inibisce l'attività del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Nel corso di prove cliniche non è stato osservato alcun problema di sicurezza quando leflunomide e FANS metabolizzati dal CYP2C9 sono stati co-somministrati. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di leflunomide con farmaci, a esclusione dei FANS, metabolizzati dal CYP2C9, come fenitoina, warfarina, fenprocumone e tolbutamide.

In uno studio in cui a volontarie sane è stata somministrata leflunomide insieme a un contraccettivo orale trifasico contenente 30 μg di etinilestradiolo, non è stata osservata alcuna riduzione dell'attività contraccettiva della pillola e i parametri farmacocinetici di A771726 sono rimasti nell'ambito dei valori previsti.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni in corso di trattamento con leflunomide. Tuttavia la vaccinazione con vaccini vivi attenuati non è raccomandata. Qualora si contempli la somministrazione di un vaccino vivo attenuato dopo la sospensione del trattamento con Leflunomide Sandoz, si deve considerare la lunga emivita di leflunomide


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE




Come si usa Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da specialisti esperti nel trattamento dell'artrite reumatoide.

L'alanina aminotransferasi (ALT), (o transaminasi sierica glutammico piruvica, SGPT) e la conta delle cellule ematiche, tra cui una conta differenziale dei globuli bianchi e una conta piastrinica, devono essere effettuate simultaneamente e con la stessa frequenza:

  • prima dell'inizio di leflunomide
  • ogni due settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e
  • successivamente ogni 8 settimane .
Posologia

Nell'artrite reumatoide la terapia con leflunomide viene in genere iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni.

  • L'omissione della dose di carico può diminuire il rischio di eventi avversi . La dose di mantenimento raccomandata è leflunomide da 10 a 20 mg una volta al giorno, in funzione della gravità (attività) della malattia.
L'effetto terapeutico si manifesta in genere dopo 4-6 settimane e può migliorare ulteriormente fino a 4-6 mesi.

Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza renale.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti sopra i 65 anni di età.

Popolazione pediatrica

L'uso di Leflunomide Sandoz non è raccomandato nei pazienti sotto i 18 anni, poichè la sua efficacia e sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile (ARG) non sono state stabilite .

Modo di somministrazione

Le compresse di Leflunomide Sandoz devono essere assunte intere, con una sufficiente quantità di liquido. Il grado di assorbimento di leflunomide non è influenzato dall'assunzione concomitante di cibo.


SOVRADOSAGGIO




Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio cronico in pazienti che prendevano Leflunomide Sandoz a dosi quotidiane fino a cinque volte la dose quotidiana raccomandata e casi di sovradosaggio acuto negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio segnalati non sono stati riportati eventi avversi. Gli eventi avversi coerenti con il profilo di sicurezza di leflunomide sono stati: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito e rash.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o di tossicità si raccomanda l'uso di colestiramina o di carbone attivo per accelerare l'eliminazione del medicinale. Colestiramina somministrata a tre volontari sani alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49 al 65% in 48 ore.

La somministrazione di carbone attivo (polvere in sospensione) per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore per 24 ore) ha dimostrato di ridurre le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo A771726 del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore. Se clinicamente indicato, queste procedure di washout possono essere ripetute.

Alcuni studi condotti sia con l'emodialisi sia con la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che A771726, il metabolita primario di leflunomide, non è dializzabile.


EFFETTI INDESIDERATI




Quali sono gli effetti collaterali di Leflunomide Sandoz 20 mg 30 compresse rivestite con film

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti avversi riportati con maggiore frequenza con leflunomide sono: lieve aumento della pressione sanguigna, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (per esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolori addominali, aumento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, secchezza della pelle, tenosinovite, aumento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (in genere insignificante), astenia, lievi reazioni allergiche e aumento dei parametri epatici (in particolare le ALT).

Classificazione delle frequenze previste:

molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Rara:    infezioni gravi, inclusa la sepsi, che può rivelarsi fatale

Come altri agenti dotati di potenziale immunosoppressivo, leflunomide può aumentare la sensibilità alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche . Pertanto può aumentare l'incidenza complessiva di infezioni (in particolare rinite, bronchite e polmonite).

Neoplasmi benigni, maligni e non specificati (inclusi polipi e cisti)

Il rischio di malignità, in particolare di disturbi linfoproliferativi, aumenta con l'uso di alcuni agenti immunosoppressivi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune:   leucopenia (leucociti >2 g/l)

Non comune:  anemia, lieve trombocitopenia (piastrine <100 G/l)

Raro:    pancitopenia (probabilmente dovuta a un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti <2 G/l), eosinofilia

Molto raro:   agranulocitosi

L'uso recente, concomitante o consecutivo di agenti potenzialmente mielotossici può essere associato a un rischio maggiore di effetti ematologici.

Disturbi del sistema immunitario

Comune:   lievi reazioni allergiche

Molto raro:   gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune:   aumento della CPK

Non comune:   ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia

Rara:    aumento dell'LDH

Sconosciuta:   ipouricemia

Disturbi psichiatrici

Non comune:   ansia

Patologie del sistema nervoso

Comune:   parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica

Patologie cardiache

Comune:   lieve aumento della pressione sanguigna

Raro:    marcato aumento della pressione sanguigna

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro:    malattia polmonare interstiziale (inclusa polmonite interstiziale), che può rivelarsi fatale

Patologie gastrointestinali

Comune:   diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (per esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale

Non comune:   alterazioni del gusto

Molto raro:   pancreatite

Patologie epatobiliari

Comune:   aumento degli enzimi epatici (specialmente ALT)

Raro:    epatite, ittero/colestasi

Molto raro:   gravi danni epatici, quali insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, che può rivelarsi fatale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune:  aumento della caduta dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, secchezza della pelle

Non comune:   orticaria

Molto raro:   necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme

Non nota:  lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento di psoriasi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:   tenosinovite

Non comune:   rottura del tendine

Patologie renali e urinarie

Non nota:   insufficienza renale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota:   calo marginale (reversibile) della concentrazione degli spermatozoi, della conta totale degli spermatozoi e della motilità progressiva rapida

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune:   anoressia, perdita di peso (in genere non significativa), astenia

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


CONSERVAZIONE




Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall'umidità.


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