Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

Ultimo aggiornamento: 19 marzo 2018
Farmaci - Rapamune

Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Pfizer S.r.l.

MARCHIO

Rapamune

CONFEZIONE

2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

ALTRE CONFEZIONI DI RAPAMUNE DISPONIBILI

PRINCIPIO ATTIVO
sirolimus

FORMA FARMACEUTICA
compressa rivestita

GRUPPO TERAPEUTICO
Immunosoppressivi

CLASSE
A

RICETTA
medicinale soggetto a ricetta medica da rinnovare di volta in volta

SCADENZA
23 mesi

PREZZO
348,52 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

Rapamune è indicato in pazienti adulti per la profilassi del rigetto d'organo con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in associazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo che va da 2 a 3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina in microemulsione può essere progressivamente interrotta .


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico, pertanto l'uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti .

In pazienti con ritardata funzionalità dell'organo trapiantato, il sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus .

Terapia concomitante

Farmaci immunosoppressori

Negli studi clinici sirolimus è stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L'associazione di sirolimus con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente.

La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante di altri farmaci che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzionalità renale richiede cautela.

Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare più alti così come un'incidenza inferiore di neoplasie, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non può essere raccomandata l'associazione  protratta di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.

Sulla base delle informazioni provenienti dagli studi clinici successivi, l'uso di Rapamune, micofenolato mofetile, e corticosteroidi, in associazione con un'induzione con anticorpi del recettore IL-2 (IL2R Ab), non è raccomandato nell'ambito dei pazienti trapiantati di rene de novo .

È raccomandato il monitoraggio quantitativo periodico dell'escrezione urinaria delle proteine. In uno studio che valutava la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento, è stata comunemente osservata un'aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6° fino al 24° mese dopo la conversione a Rapamune . L'insorgenza di nefrosi (sindrome nefrosica) è stata anche riportata nel 2% dei pazienti dello studio . Sulla base di informazioni provenienti da uno studio randomizzato in aperto, la conversione da tacrolimus, inibitore della calcineurina, a Rapamune, come terapia di mantenimento in pazienti sottoposti a trapianto di rene, è stata associata ad un profilo di sicurezza sfavorevole senzabeneficio di efficacia. Pertanto, non è raccomandata. .

L'uso di Rapamune in concomitanza con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio della sindrome uremico-emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inibitori della calcineurina.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Negli studi clinici, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. Durante la terapia con Rapamune con o senza concomitante ciclosporina A, i pazienti devono essere monitorati per il possibile aumento dei lipidi, e i pazienti che hanno ricevuto un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato devono essere monitorati per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.

Isoenzimi del citocromo P450

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) .

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori)

La somministrazione concomitante di sirolimus con ACE inibitori ha provocato reazioni angioneurotiche tipo-edema.

Sono stati osservati tassi aumentati di rigetto acuto confermato da biopsia (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) con l'utilizzo concomitante di sirolimus con ACE inibitori . I pazienti che ricevono sirolimus devono essere monitorati attentamente qualora utilizzino anche ACE inibitori.

Vaccinazione

Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione. Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, la vaccinazione può risultare meno efficace. L'utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento con Rapamune deve essere evitato.

Neoplasie

Un'aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne,  in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell'immunosoppressione . Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione.

Infezioni

Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), le infezioni fatali e la sepsi.

Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad un carico immunosoppressivo totale elevato e possono condurre a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzionalità renale o dei sintomi neurologici.


Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.

Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi altrapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre- dose di sirolimus. In pazienti con compromissione epatica grave, si raccomanda la riduzione della dosedi mantenimento alla metà a causa della clearance ridotta . Poiché l'emivita risulta prolungata in questi pazienti, il monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale dopo dose di carico o dopo cambio di dose deve essere effettuato per un periodo di tempo protratto fino al raggiungimento di concentrazioni stabili .

Popolazioni con trapianto di fegato e polmone

In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o polmone, non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva e pertanto tale uso non è raccomandato.

In due studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto di fegato de novo, l'uso di sirolimus più ciclosporina oppure tacrolimus, ha evidenziato un aumento di trombosi dell'arteria epatica, portando, nella maggior parte dei casi, a perdita dell'organo o decesso.

Uno studio clinico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato randomizzati al passaggio da un regime a base di inibitori della calcineurina (CNI) ad un regime a base di sirolimus versus la prosecuzione di un regime basato su inibitori della calcineurina (CNI), per un periodo compreso tra i 6 ed i 144 mesi dopo il trapianto di fegato, ha fallito nel dimostrare la superiorità nel GFR (Glomerular Filtration Rate)basale a 12 mesi (-4,45 ml/min e -3,07 ml/min, rispettivamente). Lo studio ha anche fallito nel dimostrare la non inferiorità del tasso combinato di perdita del trapianto, dati di sopravvivenza missing, o il decesso per il gruppo di passaggio a sirolimus rispetto al gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina. Il tasso di decessi nel gruppo di passaggio a sirolimus è stato più alto che nel gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina, sebbene i tassi non fossero significativamente differenti. I tassi di abbandono prematuro dello studio, gli eventi avversi complessivi (e in particolare le infezioni) e il rigetto acuto del trapianto di fegato a 12 mesi, dimostrato con biopsia, sono stati tutti significativamente più elevati nel gruppo di passaggio a sirolimus confrontato con il gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina.

Sono stati riportati casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali fatali, in pazienti sottoposti a trapianto di polmone de novo, quando sirolimus è stato usato come parte di un regime immunosoppressivo.

Effetti sistemici

È stata riportata anormale o ritardata cicatrizzazione delle ferite in pazienti che assumono Rapamune, incluso linfocele e deiscenza della ferita. Pazienti con un indice di massa corporea (BMI) maggiore di 30 kg/m2 potrebbero essere a rischio maggiore di un'anormale cicatrizzazione delle ferite in base aidati della letteratura medica.

Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfedema, versamento pleurico e versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.

L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Nei pazienti che assumono Rapamune, si devono monitorare i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate misure appropriate, come la dieta, l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime immunosoppressivo, incluso Rapamune, in pazienti con iperlipidemia accertata, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continuata con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.

Lattosio e saccarosio

Le compresse di sirolimus contengono 214,4 mg di saccarosio e 86,4 mg di lattosio.

Saccarosio

Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Lattosio

Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.



INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina o rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli. La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non è raccomandata .

Rifampicina (induttore del CYP3A4)

La somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l'AUC e la Cmaxrispettivamente dell'82% e del 71% circa. La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non è raccomandata .

Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4)

La somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell'assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non è raccomandata .

Voriconazolo (inibitore del CYP3A4)

È stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non è raccomandata .

Diltiazem (inibitore del CYP3A4)

La somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale e 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di sirolimus. La Cmax, il tmax, e l'AUC di sirolimus sono aumentate rispettivamente di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se è somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento della dose.

Verapamil (inibitore del CYP3A4)

La somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell'assorbimento di entrambi i medicinali. La Cmax, il tmax, e l'AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La Cmax e l'AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il tmaxè diminuito del 24 %. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un'appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali.

Eritromicina (inibitore del CYP3A4)

La somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell'assorbimento di entrambi i medicinali. La Cmax, il tmax, e l'AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte. La Cmax, il tmax e l'AUC dell'eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un'appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i medicinali.

Ciclosporina (substrato del CYP3A4)

La velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l'80%, rispettivamente. Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del Cmax e del tmax di sirolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il Cmax e l'AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è stata somministrata a distanza di 4 ore. Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione).

Contraccettivi orali

Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune.

Altre interazioni possibili

Gli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici. Questi inibitori comprendono alcuni antifungini (es. clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo), alcuni antibiotici (es. troleandomicina, telitromicina, claritromicina), alcuni inibitori della proteasi (es. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipina, bromocriptina, cimetidina e danazolo.

Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (Hypericum perforatum).

Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il principio attivo inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poichè le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l'inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.

Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato. Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide.

Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone,nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.



POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato.

Posologia

Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto)

La dose abituale di Rapamune normalmente raccomandata consiste in una singola dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno finché siano disponibili i risultati del monitoraggio terapeutico del medicinale . La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica). La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. Il range delle concentrazioni pre-dose suggerito per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto è di 150 - 400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente) .

Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, cioè 4 ore dopo la dose di ciclosporina, ed in modo coerente sempre con o senza cibo .

Terapia di mantenimento

La ciclosporina deve essere progressivamente sospesa nell'arco di 4 – 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml

. Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non sia riuscita o non possa essere effettuata, l'associazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, deve essere eliminato Rapamune e istituito un regime immunosoppressivo alternativo.

Monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale ed aggiustamento della dose

I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni:

(1) in pazienti con compromissione epatica;

(2) quando induttori o inibitori del CYP3A4 sono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione ; e/o

(3) se il dosaggio della ciclosporina è notevolmente ridotto o sospeso, poichè queste popolazioni hanno più probabilità di richiedere particolari aggiustamenti di dose.

Il monitoraggio dei livelli terapeutici del medicinale non deve essere la sola base per l'aggiustamento della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.

Nella maggior parte dei pazienti che avevano assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina, le concentrazioni ematiche totali di sirolimus erano comprese nell'intervallo di riferimento di 4-12 ng/ml (espressi come valori ottenuti dall'analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del medicinale in tutti i pazienti.

In condizioni ottimali, l'aggiustamento della dose di Rapamune deve essere basato su più di un singolo livello pre-dose ottenuto per più di 5 giorni dopo un precedente cambiamento di dose.

I pazienti possono passare dalla soluzione orale di Rapamune alla formulazione in compresse su basemg per mg. Si raccomanda di controllare la concentrazione pre-dose 1 o 2 settimane dopo il passaggio da una formulazione all'altra o il passaggio tra diversi dosaggi di compresse per assicurare che essa sia entro il target di riferimento raccomandato.

Dopo l'interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compresotra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e, di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina verrà interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l'assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l'aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di  2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.

Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale). Una dose di carico deve essere presa in considerazione in aggiunta aduna nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni pre-dose di sirolimus: Dose di carico di Rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento dose attuale di mantenimento). La massima dose di Rapamune somministrata ogni giorno non deve superare i 40 mg. Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell'aggiunta di una dose di carico, la dosedi carico deve essere somministrata in 2 giorni. Le concentrazioni plasmatiche minime di sirolimus devono essere controllate almeno 3 - 4 giorni dopo la/e dose/i di carico.

I range raccomandati della concentrazione pre-dose di sirolimus nell'arco delle 24 ore sono basati su metodi cromatografici. Diverse metodologie di analisi sono state utilizzate per misurare le concentrazioni ematiche totali di sirolimus. Attualmente nella pratica clinica, le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero sono misurate sia con metodi cromatografici che con analisi immunologiche. I valori di concentrazione ottenuti da queste differenti metodologie non sono intercambiabili. Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono state misurate usando metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti al metodo cromatografico. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Poiché i risultati dipendono da dosaggio e laboratorio e possono variare nel tempo, l'aggiustamento al target range terapeutico deve essere fatto in base ad una conoscenza del metodo di dosaggio sito-specifico utilizzato.

Pertanto i medici devono essere continuamente informati dai responsabili dei laboratori locali di riferimento sulla prestazione del metodo impiegato in laboratorio per la determinazione della concentrazione di sirolimus.

Popolazioni speciali

Pazienti di colore

Sono disponibili informazioni scarse che suggeriscono che i pazienti di colore (principalmente Afro- Americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici minimi di sirolimus più elevatial fien di ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non di Colore. Allo stato attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull'usodi sirolimus in pazienti di Colore.

Anziani (oltre i 65 anni)

Negli studi clinici effettuati per valutare la soluzione orale di Rapamune non è stato arruolato un sufficiente numero di pazienti oltre i 65 anni di età, tale da poter determinare se essi rispondano in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani .

Compromissione renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose .

Compromissione epatica

La clearance di sirolimus può essere ridotta in pazienti con funzione epatica compromessa . In pazienti con compromissione epatica grave si raccomanda che la dose di mantenimento di Rapamune sia ridotta di circa la metà.

Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione epatica . Non è necessario modificare la dose di carico di Rapamune.

In pazienti con compromissione epatica grave, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 5-7 giorni, finché 3 controlli consecutivi di livelli ematici minimi, abbiano mostrato concentrazioni stabili di sirolimus. Tutto ciò, dopo aggiustamento della dose o dopo dose di carico, a causa del ritardo nel raggiungimento dello steady-state, dovuto a una prolungata emivita.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Rapamune nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita.

I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile fare nessuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

Rapamune è solo per somministrazione orale.

La biodisponibilità non è stata determinata per le compresse dopo che siano state frantumate, masticate o spezzate e pertanto ciò non può essere consigliato.

Allo scopo di minimizzare la variabilità, le compresse di Rapamune devono essere assunte sempre nelle stesse condizioni, con o senza cibo.

Il succo di pompelmo deve essere evitato .

Multipli delle compresse da 0,5 mg non devono essere usati come sostituti delle compresse da 1 mg o degli altri dosaggi .



SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Rapamune 2 mg 30 compresse rivestite con film in blister

Ad oggi, l'esperienza con il sovradosaggio è minima. In un paziente, dopo l'ingestione di 150 mg di Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale. In generale, gli effetti indesiderati da sovradosaggio sono compatibili con quelli riportati nel paragrafo (qui non riportato) 4.8. In tutti i casi di sovradosaggio devono essere intraprese le misure di supporto generali. Sulla base della scarsa solubilità in acqua e sull'elevato legame di Rapamune agli eritrociti ed alle proteine plasmatiche, è stato ipotizzato che Rapamune non è dializzabile in misura significativa.


CONSERVAZIONE



Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Tenere il blister nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.


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