Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film

Ultimo aggiornamento: 20 febbraio 2018
Farmaci - Revolade

Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Novartis Farma S.p.A.

MARCHIO

Revolade

CONFEZIONE

50 mg 28 compresse rivestite con film

ALTRE CONFEZIONI DI REVOLADE DISPONIBILI

PRINCIPIO ATTIVO
eltrombopag

FORMA FARMACEUTICA
compressa rivestita

GRUPPO TERAPEUTICO
Antiemorragici

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica

SCADENZA
48 mesi

PREZZO
3770,75 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film

Revolade è indicato in pazienti di età superiore ad 1 anno affetti da porpora trombocitopenica autoimmune (idiopatica) cronica (ITP) che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) .

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da infezione cronica da virus dell'epatite C (Hepatitis C virus, HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che impedisce l'inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull'interferone .

Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da anemia aplastica acquisita grave (SAA), refrattari a precedente terapia immunosoppressiva o fortemente pretrattati e non eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche .


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film

Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film

Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤ 35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥ 10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) in confronto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35 g/l) in confronto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti.


Associazione con agenti antivirali ad azione diretta

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nell'associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell'epatite cronica da HCV.

Rischio di epatotossicità

La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità grave, che possono essere pericolosi per la vita. Negli studi clinici controllati con eltrombopag nella ITP cronica, sono stati osservati aumenti nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina .

Queste alterazioni sono state per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnate da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato un'insufficienza della funzione epatica. Nell'ambito dei 3 studi controllati con placebo in adulti con ITP cronica, 1 paziente del gruppo placebo e 1 paziente del gruppo eltrombopag hanno presentato un'anomalia di Grado 4 nei parametri di funzionalità epatica. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, un valore di ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (x ULN) è stato evidenziato rispettavemente nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo.

In 2 studi clinici controllati in pazienti con epatite cronica da HCV, sono state riportate ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore normale (upper limit of normal, ULN) rispettivamente nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone / ribavirina manifesteranno iperbilirubinemia indiretta. Nel complesso, una bilirubina totale ≥ 1,5 volte l'ULN è stata riportata rispettivamente nel 76% e 50% dei gruppi eltrombopag e placebo.

ALT, AST e bilirubina sieriche devono essere misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile. Eltrombopag inibisce l'UDP-glucorosil-transferasi (UGT) 1A1 e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP) 1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali. La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte l'ULN nei pazienti con funzionalità epatica normale, o ≥ 3 volte il basale o > 5 volte l'ULN, quale che sia il più basso, nei pazienti con aumenti pre-trattamento delle transaminasi) e sono:

  • progressivi, o
  • persistono per ≥ 4 settimane, o
  • sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o
  • sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico.
È richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica .

Scompenso epatico (utilizzo con interferone)

Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o con punteggio MELD al basale ≥ 10.

I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, è stato riportato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico tre volte maggiore e un aumento del rischio di eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di sospensione. Eltrombopag deve essere sospeso se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico.

Complicanze trombotiche/tromboemboliche

In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 soggetti su 484 (1%) del gruppo placebo hanno presentato eventi tromboembolici (ETE). Le segnalazioni di complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a < 1% per il placebo). Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l'inizio del trattamento e l'evento di ETE osservato. I pazienti con basso livello di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE.

Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. Sei pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e due dei 145 soggetti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica > 200.000/microlitro ed entro 30 giorni dall'ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive.

Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti . Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di qualsiasi eziologia.

Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica .

Sanguinamento a seguito dell'interruzione di eltrombopag

È probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell'interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell'interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggioranza dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti.Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l'inversione dell'anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l'interruzione di eltrombopag.

Negli studi clinici nell'epatite cronica da HCV, è stata riportata un'incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della sospensione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag. A seguito della sospensione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico.

Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo

Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all'interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita.

Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l'identificazione di una dose stabile di eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche (dacriociti) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi.

Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente

Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del TPO-R esiste un rischio che possano stimolare la progressione di pre-esistenti emopatie neoplastiche come la sindrome mielodisplastica.

Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA)

La diagnosi di ITP o SAA nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un aumento delle cellule blastiche periferiche.

L'efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite per l'uso in altre condizioni di trombocitopenia, incluse la trombocitopenia indotta da chemioterapia o la SMD.

Eltrombopag non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD o a qualsiasi altra causa di trombocitopenia diversa dalle indicazioni autorizzate.

Anomalie citogenetiche e progressione della SMD/LMA nei pazienti con SAA

È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II in cui eltrombopag è stato utilizzato nell'SAA, l'incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 19% dei pazienti [8/43 (di cui 5 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano durante lo studio per la comparsa di un'anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.

Negli studi clinici con eltrombopag nell'SAA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il tempo mediano alla diagnosi dall'inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi.

Per i pazienti con SAA refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva, è consigliato l'esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, si deve valutare se è appropriato proseguire eltrombopag.

Alterazioni oculari

Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori . Negli studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia con interferone (n=1439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la comparsa di una nuova cataratta nell'8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Emorragie retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o all'interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti.

Prolungamento QT/QTc

Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. È stato riportato il prolungamento dell'intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto.

Perdita della risposta ad eltrombopag

Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l'intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e precauzioni per ITP sopra menzionate sono applicate anche alla popolazione pediatrica.


INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film

Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali

Inibitori della HMG CoA riduttasi

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato del polipeptide trasportatore organico anionico OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore. Studi in vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è un substrato ed un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). La somministrazione a 39 soggetti adulti sani di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, ha aumentato la Cmax plasmatica di rosuvastatina del 103% (90% intervallo di confidenza [IC]: 82%, 126%) e la AUC0- del 55% (90% IC: 42%, 69%). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento monitoraggio delle reazioni avverse delle statine .

Substrati OATP1B1 e BCRP

La somministrazione concomitante di eltrombopag e substrati di OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e di BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela .

Substrati del citocromo P450

Negli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 μM) non ha mostrato alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell'uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza .

Inibitori della Proteasi dell'HCV

Non è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir. La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l'esposizione plasmatica di telaprevir.

La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l'AUC(0-τ) plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la Cmax del 20% e diminuito la Cmin del 32%. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della Cmin: si raccomanda un più attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell'HCV.

Effetti degli altri medicinali su eltrombopag

Ciclosporina

Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è substrato e inibitore di BCRP. Una riduzione dell'esposizione ad eltrombopag è stata osservata con la co-somministrazione di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) . La modifica della dose di eltrombopag durante il corso del trattamento è consentita sulla base della conta piastrinica del paziente . La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o 3 settimane, quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag sulla base dei risultati della conta piastrinica.

Cationi polivalenti (chelazione)

Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) riduce la AUC0- plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la Cmax fino al 70% (90% IC: 62%, 76%). Eltrombopag deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo ogni prodotto del tipo antiacidi, prodotti caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una significativa riduzione dell'assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione .

Interazione con il cibo

La somministrazione di eltrombopag in compresse o polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio (ad esempio, un pasto che includeva latticini) ha ridotto significativamente la AUC0-∞ e la Cmax plasmatiche di eltrombopag. Al contrario, la somministrazione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto contenuto di calcio o con alimenti a basso contenuto di calcio [< 50 mg di calcio] non ha alterato l'esposizione plasmatica di eltrombopag in modo clinicamente significativo .

Lopinavir/ritonavir

La somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la somministrazione concomitante di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC(0-) di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%; 26,6%). Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.

Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8

Eltrombopag è metabolizzato attraverso vie multiple che includono CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e UGT1A3 . È improbabile che medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima influiscano in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; mentre medicinali che inibiscono o inducono enzimi multipli hanno la potenzialità di aumentare (ad esempio fluvoxamina) o diminuire (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.

Inibitori della Proteasi dell'HCV

I risultati di uno studio di farmacocinetica di interazione farmaco-farmaco mostrano che la co-somministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l'esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi.

Medicinali per il trattamento della ITP

I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della ITP in associazione con eltrombopag includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento della ITP, per evitare che la conta piastrinica sia fuori dell'intervallo raccomandato .


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film

In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare in modo eccessivo e dare luogo a complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio occorre tenere in considerazione la somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne così l'assorbimento. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente. Il trattamento con eltrombopag dovrà essere iniziato nuovamente in accordo con le raccomandazioni posologiche e di somministrazione .

Negli studi clinici vi è stata una segnalazione di sovradosaggio in cui il soggetto ha ingerito 5000 mg di eltrombopag. Le reazioni avverse riportate includevano rash lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l'ingestione avevano un picco della AST a 1,6 volte l'ULN, e della ALT a 3,9 volte l'ULN, e della bilirubina totale a 2,4 volte l'ULN. La conta piastrinica è stata di 672.000/microlitro al giorno 18 dopo l'ingestione e la conta piastrinica massima è stata di 929.000/microlitro. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.

Poichè eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l'emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l'eliminazione di eltrombopag.


EFFETTI INDESIDERATI



Quali sono gli effetti collaterali di Revolade 50 mg 28 compresse rivestite con film

Riassunto del profilo di sicurezza

In 4 studi clinici controllati e in 2 non controllati, 530 pazienti adulti con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag%. La durata media dell'esposizione ad eltrombopag è stata di 260 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi erano l'epatotossicità e gli eventi trombotici/tromboembolici. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, diminuzione dell'appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia, brividi e edema periferico.

In 2 studi clinici controllati, 171 pazienti pediatrici con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell'esposizione è stata di 171 giorni. Il profilo delle reazioni avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive, segnate con ♦ nella seguente tabella. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più con ITP (≥ 3% e superiore al placebo) sono state maggiori le infezioni del tratto respiratorio, nasofaringite, tosse, diarrea, piressia, rinite, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti, rash cutaneo, aumento delle AST e rinorrea.

In 2 studi clinici controllati, 955 pazienti trombocitopenici con infezione da HCV sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell'esposizione è stata di 183 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, diminuzione dell'appetito, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia, brividi e edema periferico.

La sicurezza di eltrombopag nell'anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 12 pazienti (28%) sono stati trattati per > 6 mesi e 9 pazienti (21%) sono stati trattati per > 1 anno. Le più importanti reazioni avverse gravi sono state neutropenia febbrile e sepsi/infezioni. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, insonnia, tosse, affanno, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, ecchimosi, artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile, e piressia.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse negli studi in pazienti adulti con ITP (N=550), negli studi in pazienti pediatrici con ITP (N=107) e negli studi in infezione da HCV (N=955), negli studi in SAA (N=43) e nei rapporti post-commercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza.

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)

Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raro (< 1/10.000)

Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Popolazione dello studio clinico in ITP

Infezioni ed infestazioni

Molto comune Rinofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore

Comune Rinite

Non comune Faringite, infezioni del tratto urinario, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio, gengivite, infezione della cute

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune Tumore del tratto rettosigmoideo

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune Anemia, anisocitosi, eosinofilia, anemia emolitica, leucocitosi, mielocitosi, trombocitopenia, aumento dell'emoglobina, aumento della conta dei neutrofili a banda, riduzione dell'emoglobina, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli bianchi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune Ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune Anoressia, ipopotassiemia, diminuzione dell'appetito, gotta, ipocalcemia, aumento dell'acido urico nel sangue

Disturbi psichiatrici

Non comune Disturbi del sonno, depressione, apatia, alterazioni dell'umore, facilità al pianto

Patologie del sistema nervoso

Comune Parestesie

Non comune Ipoestesia, sonnolenza, emicrania, tremori, disturbi dell'equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare

Patologie dell'occhio

Comune Secchezza oculare

Non comune Visione offuscata, opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, dolore oculare, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, riduzione dell'acuità visiva, insufficienza visiva, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune Dolore all'orecchio, vertigini

Patologie cardiache

Non comune Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell'elettrocardiogramma

Patologie vascolari

Non comune Trombosi venosa profonda, embolia, vampate di calore, tromboflebite superficiale, rossore, ematoma

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune Tosse, dolore orofaringeo, rinorrea

Non comune Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell'orofaringe, dolore all'orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno

Patologie gastrointestinali

Comune Nausea, diarrea*, ulcerazioni del cavo orale, mal di denti

*Molto comune nei pazienti pediatrici affetti da ITP

Non comune Secchezza della bocca, vomito, dolore addominale, glossodinia, emorragia nella bocca, tensione addominale, feci scolorite, flatulenza, avvelenamento alimentare, movimenti addominali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca

Patologie epatobiliari

Comune Aumento dell'alanina aminotransferasi*, aumento dell'aspartato aminotransferasi*, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica

Non comune Colestasi, lesioni epatiche, epatite, danno epatico indotto da farmaci

*Aumento dell'alanina aminotransferasi e dell'aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene ad una frequenza più bassa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune Rash, alopecia

Non comune Iperidrosi, prurito generalizzato, orticaria, dermatosi, petecchie, sudorazione fredda, eritema, melanosi, disturbi della pigmentazione, alterazione del colore della cute, esfoliazione della pelle

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune Mialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo, dolore alla schiena

Non comune Debolezza muscolare

Patologie renali e urinarie

Non comune Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupoide, nicturia, proteinuria, aumento dell'urea ematica, aumento della creatininemia, aumento del rapporto proteina/creatinina

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune Menorragia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune Piressia

Non comune Dolore toracico, sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione parenterale, astenia, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, piressia, sensazione di corpo estraneo

Esami diagnostici

Non comune Aumento dell'albumina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento delle proteine totali, riduzione dell'albumina ematica, aumento del pH urinario

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune Scottatura

Reazioni avverse addizionali osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni)

Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina)

Infezioni ed infestazioni

Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale, gastroenterite, faringite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune Tumore epatico maligno

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune Anemia

Comune linfocitopenia, anemia emolitica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune Diminuzione dell'appetito

Comune Iperglicemia, perdita di peso anomala

Disturbi psichiatrici

Molto comune Insonnia

Comune Depressione, ansia, disturbi del sonno, stato confusionale, agitazione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune Cefalea

Comune Capogiri, disturbi dell'attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia

Patologie dell'occhio

Comune Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero sclerale, emorragia retinica

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune Vertigini

Patologie cardiache

Comune Palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune Tosse

Comune Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva

Patologie gastrointestinali

Molto comune Nausea, diarrea

Comune Vomito, ascite, dolore addominale, dolore all'addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, gastrite, varici esofagee, stomatite aftosa, emorragia da varici esofagee

Patologie epatobiliari

Comune Iperbilirubinemia, ittero, trombosi della vena porta, insufficienza epatica, danno epatico indotto da farmaci

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune Prurito, alopecia

Comune Rash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, sudorazione notturna, lesioni della cute

Non comune Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune Mialgia

Comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa

Patologie renali e urinarie

Non comune Disuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi, edema periferico

Comune Irritabilità, dolore, malessere, reazioni al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, rash al sito di iniezione, malessere toracico, prurito al sito di iniezione

Esami diagnostici

Comune Aumento della bilirubina ematica, riduzione del peso, riduzione della conta delle cellule della serie bianca nel sangue, riduzione dell'emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell'International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo parziale attivato di tromboplastina, aumento del glucosio ematico, riduzione dell'albumina ematica, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma

Popolazione dello studio clinico in SAA

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune Neutropenia, infarto splenico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune Sovraccarico di ferro, perdita di appetito, ipoglicemia, aumento dell'appetito

Disturbi psichiatrici

Molto comune Insonnia

Comune Ansietà, depressione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune Cefalea, capogiro

Comune Sincope

Patologie dell'occhio

Comune Secchezza oculare, prurito oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, insufficienza visiva, miodesopsie

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune Tosse, dispnea, dolore all'orofaringe, rinorrea

Comune Epistassi

Patologie gastrointestinali

Molto comune Dolore addominale, diarrea, nausea

Comune Sanguinamento gengivale, vescicole della mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all'addome, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità intestinale, flatulenza

Patologie epatobiliari

Molto comune Aumento delle transaminasi

Comune Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero

Non nota Danno epatico indotto da farmaci*

* Casi di danno epatico indotto da farmaci sono stati riportati in pazienti affetti da ITP e HCV

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune Ecchimosi

Comune Petecchie, eruzione cutanea, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare

Non comune Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità

Comune Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo

Patologie renali e urinarie

Comune Cromaturia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune stanchezza, neutropenia febbrile, piressia

Comune astenia, edema periferico, brividi, malessere

Esami diagnostici

Comune Aumento della creatinin-fosfochinasi ematica

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eventi trombotici/tromboembolici (ETE)

In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP cronica che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 soggetti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) .

In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 soggetti su 145 (1%) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica > 200.000/microlitro.

Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei soggetti che hanno presentato un ETE, ad eccezione di una conta piastrinica ≥ 200.000/microlitro .

Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 soggetti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l'ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus < 1% per il placebo) . I pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani.

Scompenso epatico (uso con interferone)

I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, si è verificato un rischio tre volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico .

Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento

Nei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell'interruzione del trattamento nell'8% del gruppo eltrombopag e nell'8% del gruppo placebo, rispettivamente .

Aumento della reticolina nel midollo osseo

Nell'ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo .

Anomalie citogenetiche

Nello studio clinico a singolo braccio, in aperto nella SAA, i pazienti sono stati gli sottoposti ad aspirati di midollo osseo per la valutazione delle anomalie citogenetiche. In otto (19%) pazienti è stata riportata una nuova anomalia citogenetica, inclusi 5 pazienti in cui è stata riscontrata variazioni una alterazione del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), sono state rilevate anomalie citogenetiche in 4/28 (14%) e 4/62 (6%) soggetti rispettivamente.

Neoplasie ematologiche

In tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) soggetti in ciascuno studio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


CONSERVAZIONE



Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.






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