Xtandi 40 mg 112 capsule

Ultimo aggiornamento: 26 aprile 2018
Farmaci - Xtandi

Xtandi 40 mg 112 capsule




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Astellas Pharma S.p.A.

MARCHIO

Xtandi

CONFEZIONE

40 mg 112 capsule

PRINCIPIO ATTIVO
enzalutamide

FORMA FARMACEUTICA
capsula molle

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - oncologo, radioterapista, urologo

SCADENZA
24 mesi

PREZZO
5619,83 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Xtandi 40 mg 112 capsule

Xtandi è indicato per

  • il trattamento di uomini adulti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione (CRPC), asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica, nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata
  • il trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico resistente alla castrazione nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con docetaxel.



CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Xtandi 40 mg 112 capsule

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.

Donne che sono o potrebbero essere in gravidanza .


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Xtandi 40 mg 112 capsule

Rischio di convulsioni

Deve essere usata cautela nella somministrazione di Xtandi in pazienti con pregressi episodi convulsivi o altri fattori predisponenti, compresi, ma non limitati a, danni cerebrali preesistenti, ictus, tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali, o alcolismo. Il rischio di convulsioni può essere inoltre incrementato in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che abbassano la soglia convulsiva. La decisione di continuare il trattamento in pazienti che sviluppano convulsioni deve essere considerata caso per caso.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Sono stati riportati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) nei pazienti trattati con Xtandi . La PRES è un raro disturbo neurologico reversibile, che può presentarsi con sintomi in rapida evoluzione, tra cui crisi convulsive, mal di testa, confusione, cecità, e altri disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES richiede la conferma tramite Imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica per immagini (Magnetic Resonance Imaging, MRI). Si raccomanda l'interruzione della somministrazione di Xtandi nei pazienti che sviluppano PRES.

Uso concomitante con altri medicinali

Enzalutamide è un potente induttore degli enzimi e può portare alla perdita di efficacia di molti medicinali usati comunemente . All'inizio del trattamento con enzalutamide deve quindi essere fatta una valutazione dei medicinali somministrati in modo concomitante. L'uso concomitante di enzalutamide con medicinali che sono substrati sensibili di molti enzimi metabolizzatori o trasportatori deve generalmente essere evitato se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente, e se l'aggiustamento della dose non può essere effettuato con facilità, sulla base del monitoraggio dell'efficacia o delle concentrazioni plasmatiche.

Deve essere evitata la co-somministrazione con warfarin e anticoagulanti cumarinici. Se Xtandi è somministrato insieme ad un anticoagulante metabolizzato dal CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), deve essere eseguito un monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR) addizionale .

Compromissione renale

Deve essere usata cautela in pazienti con severa compromissione renale poichè enzalutamide non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Compromissione epatica severa

In pazienti con severa compromissione epatica è stato osservato un aumento dell'emivita di enzalutamide, probabilmente correlato all'aumentata distribuzione nei tessuti. La rilevanza clinica di questa osservazione resta sconosciuta. Tuttavia, è previsto il prolungamento del tempo per raggiungere le concentrazioni di steady-state e possono essere aumentati sia il tempo necessario per ottenere il massimo effetto farmacologico sia il tempo per l'insorgenza e la riduzione dell'induzione enzimatica .

Recenti malattie cardiovascolari

Dagli studi di fase III sono stati esclusi i pazienti con recente infarto miocardico (negli ultimi 6 mesi) o con angina instabile (negli ultimi 3 mesi), con scompenso cardiaco di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) ad eccezione dei casi in cui la Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) era ≥ 45%, bradicardia o ipertensione incontrollata. Se Xtandi viene prescritto in questi pazienti queste informazioni devono essere tenute in considerazione.

La terapia di deprivazione androgenica può causare un prolungamento dell'intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT , prima di iniziare il trattamento con Xtandi, i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità di torsioni di punta.

Uso durante chemioterapia

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di un uso concomitante di Xtandi con chemioterapici citotossici. La somministrazione concomitante di enzalutamide non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa ; tuttavia, non è possibile escludere un aumento dell'incidenza di neutropenia indotta da docetaxel.

Eccipienti

Xtandi contiene sorbitolo (E420). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Reazioni di ipersensibilità

Con enzalutamide sono state osservate reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi che comprendevano, ma non erano limitati a, edema della lingua, edema delle labbra ed edema faringeo .


INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Xtandi 40 mg 112 capsule

Potenziale interferenza di altri medicinali sull'esposizione a enzalutamide

Inibitori del CYP2C8

Il CYP2C8 svolge un ruolo importante nell'eliminazione di enzalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. In seguito a somministrazione orale dell'inibitore potente del CYP2C8 gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) in soggetti maschi sani, l'AUC di enzalutamide è aumentata del 326%, mentre la Cmax di enzalutamide è diminuita del 18%. Sommando enzalutamide non legato con il metabolita attivo non legato, l'AUC è aumentata del 77% mentre la Cmax è diminuita del 19%. Gli inibitori potenti (p. es. gemfibrozil) del CYP2C8 devono essere evitati o usati con cautela durante il trattamento con enzalutamide. Se il paziente deve essere trattato in modo concomitante con un inibitore potente del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno .

Inibitori del CYP3A4

Il CYP3A4 ha un ruolo minore nel metabolismo di enzalutamide. In seguito a somministrazione orale dell'inibitore potente del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno) in soggetti maschi sani, l'AUC di enzalutamide è aumentata del 41% mentre la Cmax è rimasta invariata. Sommando enzalutamide non legato con il metabolita attivo non legato, l'AUC è aumentata del 27% mentre la Cmax è rimasta invariata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Xtandi è somministrato insieme ad inibitori del CYP3A4.

Induttori del CYP2C8 e del CYP3A4

In seguito alla somministrazione orale di rifampicina (600 mg una volta al giorno), induttore moderato del CYP2C8 e induttore potente del CYP3A4, a soggetti maschi sani, l'AUC della somma di enzalutamide e metabolita attivo è diminuita del 37% mentre la Cmax è rimasta invariata. Quando Xtandi viene co-somministrato con induttori del CYP2C8 o del CYP3A4 non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Potenziale interferenza di enzalutamide sull'esposizione ad altri medicinali

Induzione enzimatica

Enzalutamide è un induttore potente degli enzimi e aumenta la sintesi di molti enzimi e trasportatori, pertanto è prevedibile l'interazione con medicinali molto comuni che sono substrati di questi enzimi o trasportatori. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere sostanziale, e portare a perdita o a riduzione dell'effetto clinico. Vi è anche un aumentato rischio di formazione di metaboliti attivi. Gli enzimi che possono essere indotti includono il CYP3A nel fegato e nell'intestino, il CYP2B6, il CYP2C9, il CYP2C19 e l'uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasi (UGTs – glucuronide legata ad enzimi). Anche la proteina di trasporto P-gp può essere indotta e probabilmente possono esserlo anche altri trasportatori, ad esempio la proteina 2 associata alla multi resistenza ai farmaci (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), la proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) e il polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1).

Studi in vivo hanno mostrato che enzalutamide è un induttore potente del CYP3A4 e un induttore moderato del CYP2C9 e del CYP2C19. La co-somministrazione di enzalutamide (160 mg una volta al giorno) con dosi orali singole di substrati suscettibili del CYP in pazienti con cancro alla prostata ha determinato una riduzione dell'86% dell'AUC di midazolam (substrato del CYP3A4), una riduzione del 56% dell'AUC di S-warfarin (substrato del CYP2C9) e una riduzione del 70% dell'AUC di omeprazolo (substrato del CYP2C19). Anche l'UGT1A1 potrebbe essere stata indotta. In uno studio clinico condotto in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, Xtandi (160 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa (75 mg/m2 in infusione ogni 3 settimane). L'AUC di docetaxel è diminuita del 12% [rapporto medio geometrico (Geometric Mean Ratio, GMR) =0,882 (CI 90%: 0,767; 1,02)], mentre la Cmax è diminuita del 4% [GMR = 0,963 (CI 90%: 0,834; 1,11)].

Sono attese interazioni con alcuni medicinali che sono eliminati attraverso metabolizzazione o con trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente, e non sono facili da eseguire aggiustamenti della dose sulla base del monitoraggio dell'efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi farmaci devono essere evitati o utilizzati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo si sospetta essere più elevato in pazienti che assumono induttori enzimatici.

I gruppi di medicinali che possono essere coinvolti includono, ma non sono limitati a:

  • Analgesici (p. es. fentanyl, tramadolo)
  • Antibiotici (p. es. claritromicina, doxiciclina)
  • Farmaci antineoplastici (p. es. cabazitaxel)
  • Anticoagulanti (p. es. acenocumarolo, warfarin)
  • Antiepilettici (p. es. carbamazepina, clonazepam, fenitoina, primidone, valproato)
  • Antipsicotici (p. es. aloperidolo)
  • Betabloccanti (p. es. bisoprololo, propranololo)
  • Calcio-antagonisti (p. es. diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
  • Glicosidi cardiaci (p. es. digossina)
  • Corticosteroidi (p. es. desametasone, prednisolone)
  • Antivirali HIV (p. es. indinavir, ritonavir)
  • Ipnotici (p. es. diazepam, midazolam, zolpidem)
  • Statine metabolizzate dal CYP3A4 (p. es. atorvastatina, simvastatina)
  • Farmaci tiroidei (p. es. levotiroxina).
Il potenziale di induzione completo di enzalutamide potrebbe non evidenziarsi fino a circa un mese dall'inizio del trattamento, quando le concentrazioni plasmatiche di enzalutamide hanno raggiunto lo steady state, anche se alcuni effetti di induzione possono manifestarsi prima. I pazienti che assumono medicinali che sono substrati di CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1 devono essere valutati per un'eventuale perdita di effetti farmacologici (o aumento degli effetti nei casi in cui si formino metaboliti attivi) nel primo mese di trattamento con enzalutamide, e deve essere considerato un appropriato aggiustamento della dose. In considerazione della lunga emivita di enzalutamide , gli effetti sugli enzimi possono protrarsi per un mese o più dopo il termine del trattamento con enzalutamide. Quando il trattamento con enzalutamide viene interrotto, potrebbe essere necessaria una graduale riduzione della dose dei medicinali co-somministrati.

Substrati del CYP1A2 e del CYP2C8

Enzalutamide (160 mg una volta al giorno) non ha causato un cambiamento clinicamente significativo dell'AUC o della Cmax della caffeina (substrato del CYP1A2) o del pioglitazone (substrato del CYP2C8). L'AUC del pioglitazone è aumentata del 20% mentre la Cmax è diminuita del 18%. L'AUC e la Cmax della caffeina sono diminuite rispettivamente dell'11% e del 4%. Quando un substrato del CYP1A2 o del CYP2C8 è co-somministrato con Xtandi, non sono indicati aggiustamenti della dose.

Substrati del P-gp

Dati in vitro indicano che enzalutamide può essere un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp. L'effetto di enzalutamide sui substrati del P-gp non è stato valutato in vivo; tuttavia, nelle condizioni di uso clinico, enzalutamide può essere un induttore del P-gp attraverso l'attivazione del recettore nucleare del pregnano (Nuclear Pregnane Receptor, PXR). I medicinali con un intervallo terapeutico ristretto che sono substrati della P-gp (p. es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina) devono essere utilizzati con cautela quando vengono somministrati contemporaneamente a Xtandi e possono richiedere un aggiustamento della dose per mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.

Substrati di BCRP, MRP2 e OAT3 e OCT1

Sulla base dei dati in vitro, l'inibizione di BCRP, di MRP2 (nell'intestino) e del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) e del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) (a livello sistemico) non può essere esclusa. Teoricamente, quindi, l'induzione di questi trasportatori è possibile e al momento l'effetto non è noto.

Medicinali che causano prolungamento dell'intervallo QT

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di Xtandi con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (p. es. chinidina, disopiramide) o di classe III (p. es. amiodarone, sotalolo, dofetidile, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc .

Effetto del cibo sull'esposizione a enzalutamide

Il cibo non ha effetti clinicamente significativi sulla portata dell'esposizione a enzalutamide. Negli studi clinici Xtandi è stato somministrato senza alcun accorgimento rispetto all'assunzione di cibo.


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Xtandi 40 mg 112 capsule

Il trattamento con enzalutamide deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nel trattamento medico del cancro alla prostata.

Posologia

La dose raccomandata è 160 mg di enzalutamide (4 capsule molli da 40 mg) in singola dose orale giornaliera.

La castrazione medica con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH) deve proseguire durante il trattamento dei pazienti non sottoposti a castrazione chirurgica.

Se il paziente dimentica di assumere Xtandi all'ora consueta, la dose prescritta deve essere assunta il più vicino possibile all'orario previsto. Se il paziente ha dimenticato la dose per un'intera giornata, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

Se il paziente manifesta tossicità di grado ≥3 o una reazione avversa intollerabile, la dose deve essere sospesa per una settimana o fino a quando i sintomi non migliorano a un grado ≤2, quindi riprendere con la dose abituale o ridotta (120 mg o 80 mg) se giustificato.

Uso concomitante con potenti inibitori del CYP2C8

Se possibile, l'uso concomitante di inibitori potenti del CYP2C8 deve essere evitato. Se i pazienti devono essere trattati contemporaneamente con un inibitore potente del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno. Se la co-somministrazione di un inibitore potente del CYP2C8 viene interrotta, la dose di enzalutamide deve essere riportata a quella precedente l'inizio del trattamento con l'inibitore potente del CYP2C8 .

Anziani

In pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose .

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (rispettivamente Classe Child-Pugh A, B o C) non è necessario l'aggiustamento della dose. Tuttavia, in pazienti con compromissione epatica severa è stato osservato un aumento dell'emivita di enzalutamide .

Compromissione renale

In pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario l'aggiustamento della dose . Deve essere usata cautela in pazienti con compromissione renale severa o con malattia renale allo stadio finale .

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di enzalutamide nella popolazione pediatrica nell'indicazione del trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico.

Modo di somministrazione

Xtandi è per uso orale. Le capsule molli non devono essere masticate, disciolte o aperte, ma devono essere deglutite intere con acqua e possono essere assunte con o senza cibo.


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Xtandi 40 mg 112 capsule

Non vi sono antidoti per enzalutamide. In caso di sovradosaggio, il trattamento con enzalutamide deve essere interrotto e devono essere iniziate misure generali di supporto tenendo conto dell'emivita di 5,8 giorni. I pazienti possono trovarsi in una situazione di aumentato rischio di convulsioni in seguito a sovradosaggio.


CONSERVAZIONE



Non sono richieste particolari condizioni di conservazione per questo medicinale.


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