21 febbraio 2003
Aggiornamenti e focus
Difetti di fabbrica
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Se malattie come raffreddore, varicella, tubercolosi arrivano dall'esterno e lasciano al paziente la possibilità di difendersi, o addirittura di prevenirle, esistono patologie che alcuni soggetti si portano dentro fin dalla nascita, un sorta di "difetto di fabbricazione", per ora difficilmente rimuovibile, causa delle, genericamente chiamate, malattie genetiche.
Vengono chiamati in causa i geni per definire le condizioni determinate dalla presenza di un'alterazione del patrimonio genetico che presiede a una certa funzione: alterato il gene, alterata anche la funzione.
Non in tutti casi, però, ciò significa nascere malati o sviluppare certamente la malattia; questo dipende dal tipo e dalla quantità di strutture genomiche coinvolte dall'alterazione. E non è neppure certa la possibilità di trasmettere il difetto alle generazioni successive.
In realtà, in base al tipo di struttura coinvolta, le malattie genetiche si distinguono in cromosomiche, mitocondriali e genetiche.
Le anomalie cromosomiche indicano tutte le alterazioni che interessano il numero e la struttura dei cromosomi. In questo caso non si parla di ereditarietà della malattia, ma piuttosto di errori verificatisi durante la formazione dei gameti (sindrome di Down, di Turner), oppure di riarrangiamenti, durante la vita adulta, di frammenti di DNA tra un cromosoma e l'altro (translocazione, delezione, duplicazione). La leucemia mieloide cronica, per esempio, origina dallo scambio reciproco di segmenti di DNA tra il cromosoma 9 e 22: il "nuovo" gene che si forma sul cromosoma 22 produce una proteina anomala, simile a quella normalmente prodotta dal gene in posizione originaria, ma molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule.
Le malattie mitocondriali dipendono, invece, da un particolare DNA presente nei mitocondri, piccoli organelli cellulari deputati alle funzioni energetiche, che si ereditano dalla madre in quanto presenti nel citoplasma dell'ovulo (gli spermatozoi contribuiscono alla fecondazione solo con il loro materiale genetico). Le alterazioni del DNA mitocondriale interessano le attività energetiche cellulari e provocano disturbi a livello neuro-muscolare definite genericamente encefalomiopatie.
Quando invece l'alterazione genetica colpisce il gene, bisogna distinguere tra malattie monogeniche, cioè causate dalla mutazione di un solo gene, e malattie poligeniche o multifattoriali, causate, per definizione da più geni, ma non solo.
Per quanto la distinzione a livello di sintomi non sia così netta, le malattie monogeniche sono facilmente identificabili con lo screening genetico, e la fisiopatologia è riconducibile all'attività alterata, alla proteina "difettosa" codificata dal gene mutato; ne sono esempio, tra le altre, la fibrosi cistica, la talassemia e la distrofia muscolare.
Il difetto, in questo caso, è trasmissibile a livello familiare con modalità e probabilità diverse, a seconda della sua natura. Si riconosce, infatti, un'ereditarietà autosomica (cioè non legata ai cromosomi che determinano il sesso) dominante quando è sufficiente, per avere la malattia, la presenza di una singola copia del gene mutato; la probabilità di trasmettere la mutazione investe il 50% della progenie, cioè quella porzione che ha la sfortuna di ereditare la copia mutata.
Se, invece, il carattere difettoso è recessivo, è necessaria la presenza di entrambe le copie mutate, quindi solo gli individui omozigoti per quel gene manifesteranno la malattia e, quindi, la probabilità di trasmissione si riduce al 25%, perché solo un quarto della progenie ha la probabilità di essere omozigote recessivo, secondo le leggi di Mendel.
Esistono infine le malattie legate al cromosoma X. In tal caso se il gene mutato è dominante si ricade nel caso dell'ereditarietà dominante autosomica, ma se è recessivo colpisce gli individui di sesso maschile in quanto, avendo un solo cromosoma X ricevuto dalla madre, non possiedono la copia sana. La madre, quindi, risulta portatrice sana e ha la probabilità di trasmettere la mutazione a metà della sua progenie maschile. Le malattie con questo tipo di ereditarietà sono l'emofilia, il ritardo mentale da X fragile e la distrofia muscolare di Duchenne
Quando l'ambiente fa la sua parte
La maggior parte delle malattie, purtroppo, non è di così facile comprensione: sono molto più numerose le patologie legate a più geni mutati e non è detto che l'identificazione, mediante analisi del DNA, della mutazione sia chiarificatrice. Molto spesso infatti indica soltanto una predisposizione del soggetto alla malattia. Questo accade perché la malattia è il risultato dell'interazione di più fattori: da una parte i geni dall'altra i fattori ambientali, nessuno dei quali, peraltro, è in grado da solo di determinare la malattia.
Soggetti geneticamente predisposti aumentano il rischio di sviluppo della malattia quando aspetti del loro stile di vita, come la dieta, il peso corporeo, l'esercizio fisico, il consumo di alcool, il fumo, l'esposizione a inquinanti, a sostanze tossiche o a raggi solari, non rispettano determinate prescrizioni in linea con la prevenzione della malattia.
Poiché i geni in gioco sono molteplici, l'ereditarietà non è definita dalle leggi della probabilità e sia la diagnosi sia il rischio sono influenzati dalla storia famigliare del soggetto o del nascituro. Avere un parente affetto da patologia a componente genetica incide sul rischio: diminuisce quando si allontana il grado di parentela e aumenta quando i casi familiari sono numerosi. Tuttavia, generalmente, i bambini malati nascono da genitori sani che trasmettono loro geni che solo in una certa combinazione diventano dannosi.
Le condizioni patologiche di questo tipo, oltre a essere numerose, interessano diversi organi e tessuti: malformazioni congenite, tumori, malattie cardiovascolari, diabete, disturbi mentali, neurologici e psichiatrici, affezioni respiratorie e cutanee.
Intervenire prima
Se per le malattie monogeniche la terapia genica offre, almeno in prospettiva, soluzioni efficaci, per quelle multifattoriali rappresenta una strategia non risolutiva che affianca la terapia farmacologica. Quindi, definita la predisposizione con test genetici, è di fondamentale importanza provvedere alla prevenzione, laddove i fattori ambientali hanno un effetto causativo e, soprattutto, possono essere identificati.
Simona Zazzetta
Vengono chiamati in causa i geni per definire le condizioni determinate dalla presenza di un'alterazione del patrimonio genetico che presiede a una certa funzione: alterato il gene, alterata anche la funzione.
Non in tutti casi, però, ciò significa nascere malati o sviluppare certamente la malattia; questo dipende dal tipo e dalla quantità di strutture genomiche coinvolte dall'alterazione. E non è neppure certa la possibilità di trasmettere il difetto alle generazioni successive.
Disordini cromosomici e mitocondriali
In realtà, in base al tipo di struttura coinvolta, le malattie genetiche si distinguono in cromosomiche, mitocondriali e genetiche.
Le anomalie cromosomiche indicano tutte le alterazioni che interessano il numero e la struttura dei cromosomi. In questo caso non si parla di ereditarietà della malattia, ma piuttosto di errori verificatisi durante la formazione dei gameti (sindrome di Down, di Turner), oppure di riarrangiamenti, durante la vita adulta, di frammenti di DNA tra un cromosoma e l'altro (translocazione, delezione, duplicazione). La leucemia mieloide cronica, per esempio, origina dallo scambio reciproco di segmenti di DNA tra il cromosoma 9 e 22: il "nuovo" gene che si forma sul cromosoma 22 produce una proteina anomala, simile a quella normalmente prodotta dal gene in posizione originaria, ma molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule.
Le malattie mitocondriali dipendono, invece, da un particolare DNA presente nei mitocondri, piccoli organelli cellulari deputati alle funzioni energetiche, che si ereditano dalla madre in quanto presenti nel citoplasma dell'ovulo (gli spermatozoi contribuiscono alla fecondazione solo con il loro materiale genetico). Le alterazioni del DNA mitocondriale interessano le attività energetiche cellulari e provocano disturbi a livello neuro-muscolare definite genericamente encefalomiopatie.
Geni soli e molto cattivi
Quando invece l'alterazione genetica colpisce il gene, bisogna distinguere tra malattie monogeniche, cioè causate dalla mutazione di un solo gene, e malattie poligeniche o multifattoriali, causate, per definizione da più geni, ma non solo.
Per quanto la distinzione a livello di sintomi non sia così netta, le malattie monogeniche sono facilmente identificabili con lo screening genetico, e la fisiopatologia è riconducibile all'attività alterata, alla proteina "difettosa" codificata dal gene mutato; ne sono esempio, tra le altre, la fibrosi cistica, la talassemia e la distrofia muscolare.
Il difetto, in questo caso, è trasmissibile a livello familiare con modalità e probabilità diverse, a seconda della sua natura. Si riconosce, infatti, un'ereditarietà autosomica (cioè non legata ai cromosomi che determinano il sesso) dominante quando è sufficiente, per avere la malattia, la presenza di una singola copia del gene mutato; la probabilità di trasmettere la mutazione investe il 50% della progenie, cioè quella porzione che ha la sfortuna di ereditare la copia mutata.
Se, invece, il carattere difettoso è recessivo, è necessaria la presenza di entrambe le copie mutate, quindi solo gli individui omozigoti per quel gene manifesteranno la malattia e, quindi, la probabilità di trasmissione si riduce al 25%, perché solo un quarto della progenie ha la probabilità di essere omozigote recessivo, secondo le leggi di Mendel.
Esistono infine le malattie legate al cromosoma X. In tal caso se il gene mutato è dominante si ricade nel caso dell'ereditarietà dominante autosomica, ma se è recessivo colpisce gli individui di sesso maschile in quanto, avendo un solo cromosoma X ricevuto dalla madre, non possiedono la copia sana. La madre, quindi, risulta portatrice sana e ha la probabilità di trasmettere la mutazione a metà della sua progenie maschile. Le malattie con questo tipo di ereditarietà sono l'emofilia, il ritardo mentale da X fragile e la distrofia muscolare di Duchenne
Quando l'ambiente fa la sua parte
La maggior parte delle malattie, purtroppo, non è di così facile comprensione: sono molto più numerose le patologie legate a più geni mutati e non è detto che l'identificazione, mediante analisi del DNA, della mutazione sia chiarificatrice. Molto spesso infatti indica soltanto una predisposizione del soggetto alla malattia. Questo accade perché la malattia è il risultato dell'interazione di più fattori: da una parte i geni dall'altra i fattori ambientali, nessuno dei quali, peraltro, è in grado da solo di determinare la malattia.
Soggetti geneticamente predisposti aumentano il rischio di sviluppo della malattia quando aspetti del loro stile di vita, come la dieta, il peso corporeo, l'esercizio fisico, il consumo di alcool, il fumo, l'esposizione a inquinanti, a sostanze tossiche o a raggi solari, non rispettano determinate prescrizioni in linea con la prevenzione della malattia.
Poiché i geni in gioco sono molteplici, l'ereditarietà non è definita dalle leggi della probabilità e sia la diagnosi sia il rischio sono influenzati dalla storia famigliare del soggetto o del nascituro. Avere un parente affetto da patologia a componente genetica incide sul rischio: diminuisce quando si allontana il grado di parentela e aumenta quando i casi familiari sono numerosi. Tuttavia, generalmente, i bambini malati nascono da genitori sani che trasmettono loro geni che solo in una certa combinazione diventano dannosi.
Le condizioni patologiche di questo tipo, oltre a essere numerose, interessano diversi organi e tessuti: malformazioni congenite, tumori, malattie cardiovascolari, diabete, disturbi mentali, neurologici e psichiatrici, affezioni respiratorie e cutanee.
Intervenire prima
Se per le malattie monogeniche la terapia genica offre, almeno in prospettiva, soluzioni efficaci, per quelle multifattoriali rappresenta una strategia non risolutiva che affianca la terapia farmacologica. Quindi, definita la predisposizione con test genetici, è di fondamentale importanza provvedere alla prevenzione, laddove i fattori ambientali hanno un effetto causativo e, soprattutto, possono essere identificati.
Simona Zazzetta
