Clozapina Hexal

La Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo utilizzo deve essere limitato ai pazienti:

• con schizofrenia che non rispondono o che sono intolleranti ai farmaci antipsicotici, o con psicosi in corso di malattia di Parkinson quando altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere paragrafo 4.1).

• che hanno inizialmente valori normali relativi ai neutrofili (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥1500/mm³ (1.5x10⁹/L) nella popolazione generale e ≥1000/mm³ (1.0x10⁹/L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e

• nei quali la conta assoluta dei neutrofili possuò essere effettuata regolarmente nel modo seguente: settimanalmente, durante le prime 18 settimane di terapia, e poi mensilmente per le successive 34 settimane. (ovvero fino al completamento del primo anno di trattamento). Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l'ANC deve essere effettuata solo una volta l'anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell'ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. L'ANC deve essere eseguita immediatamente se si manifestano segni o sintomi di infezione (ad es. febbre, mal di gola, ulcere della bocca/gola). Nei pazienti anziani e dopo l'aggiunta di acido valproico a clozapina, in particolare durante il periodo iniziale del trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione di effettuare una ANC aggiuntiva (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

I medici che prescrivono il farmaco devono attenersi esattamente alle misure di sicurezza richieste. Ad ogni visita, occorre ricordare al paziente che riceve la Clozapina di contattare immediatamente il medico nel caso in cui compaia un qualunque tipo di infezione. Bisogna porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri sintomi di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia (vedere paragrafo 4.4).

La Clozapina va somministrata sotto stretto controllo medico secondo le indicazioni autorizzate (vedere paragrafo 4.4).

Miocardite

La Clozapina è associata a un aumento del rischio di miocardite che è stato, in rari casi, fatale. L’aumento del rischio di miocardite è più elevato durante i primi due mesi di trattamento. Sono stati anche segnalati, raramente, casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4).

Si devono sospettare miocardite o cardiomiopatia in pazienti con tachicardia a riposo persistente, specialmente nei primi due mesi di trattamento, e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea) o sintomi che assomigliano molto all’infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4).

Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere subito indirizzato da un cardiologo (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La Clozapina è indicata in pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e in pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri antipsicotici, inclusi gli antipsicotici atipici.

La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un farmaco antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato.

La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.

La dose deve essere aggiustata su base individuale. Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. Una titolazione prudente e uno schema posologico diviso sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, attacchi epilettici e sedazione.

L’inizio del trattamento con Clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³ (1.5 x 10⁹/L) entro valori normali standardizzati.

Un aggiustamento della dose è indicato in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5).

In generale si raccomanda di non utilizzare la clozapina in combinazione con altri antipsicotici. Quando si inizia il trattamento con clozapina in un paziente già in terapia con un antipsicotico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell’altro antipsicotico.

Si raccomandano i seguenti schemi posologici:

Il primo giorno 12,5 mg una o due volte, seguiti da 25 mg una o due volte il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere una dose fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3-4 giorni o, preferibilmente, di una settimana.

Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera.

Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die. Comunque, per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche).

Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere controllati efficacemente con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una attenta riduzione della dose. Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, è possibile ricorrere ad un’unica somministrazione serale.

Nell’eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2 settimane. Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti in cui il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg somministrati per una o due volte il primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentarla a livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento posologico sia effettuato con estrema cautela.

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die assunti alla sera. Il successivo aumento di dose si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino a una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera.

La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die. Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana a una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, la dose può essere cautamente aumentata con incrementi di 12,5 mg alla settimana.

La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata.

Gli aumenti di dose devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali. È opportuno monitorare la pressione sanguigna durante le prime settimane di trattamento.

Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, è possibile aumentare i farmaci anti-parkinsoniani. Se con ciò ricompaiono i sintomi psicotici, la dose di Clozapina può essere aumentata con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra).

Si raccomanda una graduale riduzione della dose con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due).

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In tale situazione, è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.

I pazienti con insufficienza epatica devono ricevere clozapina con cautela insieme con un monitoraggio regolare dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di clozapina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni di età non sono ancora state stabilite. Il farmaco non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose particolarmente bassa (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dose non superiori a 25 mg/die.

Clozapina è somministrato per via orale.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.

• Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici.

• Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l’eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia).

• Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina.

• Il trattamento con Clozapina non deve essere iniziato in pazienti già in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacità di causare agranulocitosi; è da scoraggiare l’uso concomitante di antipsicotici depot.

• Alterata funzione del midollo osseo.

• Epilessia non controllata.

• Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.

• Collasso circolatorio e/o depressione del SNC (Sistema nervoso centrale) di qualunque origine.

• Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite).

• Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica.

• Ileo paralitico.

Per la clozapina, i dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono limitati. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza.

I neonati esposti agli antipsicotici convenzionali o atipici (incluso Clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati.

Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno.

I dati limitati sugli effetti della clozapina sulla fertilità umana non sono conclusivi. Nei

maschi e nelle femmine di ratto, clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto.

Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale. Devono essere pertanto prese adeguate misure contraccettive nelle donne in età fertile.