Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

Ultimo aggiornamento: 29 novembre 2018
Farmaci - Clofarabina Ibisqus

Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Ibi Istituto Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini S.p.A.

MARCHIO

Clofarabina Ibisqus

CONFEZIONE

1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

PRINCIPIO ATTIVO
clofarabina

FORMA FARMACEUTICA
soluzione (uso interno)

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici antimetaboliti

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico

SCADENZA
36 mesi

PREZZO
1896,11 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari che abbiano ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età ≤21 anni alla diagnosi iniziale .


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1. Uso in pazienti con severa insufficienza renale o severa compromissione epatica. Allattamento al seno .


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

Clofarabina Ibisqus è un potente agente antineoplastico che può causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico . Nei pazienti in trattamento con clofarabina è necessario effettuare un attento monitoraggio dei seguenti parametri:

  • emocromo completo e conta delle piastrine a intervalli regolari, più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie
  • funzionalità renale ed epatica prima e durante il trattamento attivo e dopo la terapia. Sospendere immediatamente la clofarabina in presenza di aumenti sostanziali della creatinina, degli enzimi epatici e/o della bilirubina
  • condizioni respiratorie, pressione arteriosa, equilibrio idroelettrolitico e peso durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina e immediatamente dopo.
Deve essere prevista la possibilità che si sviluppi una soppressione del midollo osseo, che è in genere reversibile e sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti trattati con clofarabina, è stata osservata una grave soppressione del midollo osseo che include neutropenia, anemia e trombocitopenia. È stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale. La maggior parte dei casi sono stati associati a trombocitopenia .

Inoltre, all'inizio del trattamento, la maggioranza dei pazienti degli studi clinici ha evidenziato alterazioni ematologiche come manifestazione della leucemia. A causa della condizione di immuno- compromessa preesistente di tali pazienti e della neutropenia prolungata che può manifestarsi a seguito del trattamento con clofarabina, i pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare infezioni opportunistiche severe, tra cui sepsi severa con esiti potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione, in modo da instaurare cure immediate.

Durante il trattamento con clofarabina, sono state riportate enterocoliti, inclusa la colite neutropenica, tiflite, e la colite da C. difficile. Ciò si è verificato più frequentemente entro 30 giorni dal trattamento e nel contesto di una chemioterapia di associazione. L'enterocolite può condurre a necrosi, perforazione o complicazioni settiche e può essere associata a esito fatale . I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di enterocolite.

Sono state riportate sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali . La clofarabina deve essere sospesa laddove si sospetti eritema esfoliativo o bolloso o laddove si sospetti SJS o TEN.

La somministrazione di clofarabina comporta una riduzione rapida delle cellule leucemiche periferiche. Nei pazienti sottoposti al trattamento con la clofarabina è necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tumorale e del rilascio di citochine (es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), nella sindrome da aumentata permeabilità capillare e/o nella disfunzione d'organo .

  • Deve essere considerata la somministrazione profilattica di allopurinolo qualora si preveda un'iperuricemia (lisi tumorale)
  • Nel corso del periodo di somministrazione di 5 giorni della clofarabina, i pazienti devono ricevere fluidi per via endovenosa al fine di ridurre gli effetti della lisi tumorale e di altri eventi
  • L'utilizzo di steroidi a fini profilattici (per es. 100 mg/m2 di idrocortisone dal 1° al 3° giorno) può rivelarsi utile per prevenire segni o sintomi di SIRS o di aumentata permeabilità capillare.
Qualora i pazienti mostrino segni o sintomi iniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilità capillare o una notevole disfunzione d'organo si deve immediatamente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto. Inoltre, il trattamento con clofarabina deve essere interrotto qualora il paziente sviluppi un'ipotensione per qualsiasi motivo durante i 5 giorni di somministrazione. Un ulteriore trattamento con clofarabina, di solito ad una dose inferiore, può essere preso in considerazione quando i pazienti si siano stabilizzati e la funzione d'organo sia tornata ai livelli iniziali.


La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento . Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento.

I pazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina .

Non esistono studi clinici sui pazienti pediatrici con insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 2 volte l'ULN per l'età) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso i reni. I dati farmacocinetici indicano che la clofarabina si può accumulare nei pazienti con una ridotta clearance della creatinina . Quindi, la clofarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata . Il profilo di sicurezza della clofarabina non è stato determinato nei pazienti con un danno renale severo o nei pazienti trattati con terapia sostitutiva renale . L'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina; dare precedenza ai medicinali non considerati nefrotossici . Insufficienza renale o insufficienza renale acuta sono state osservate in conseguenza di infezioni, sepsi e sindrome da lisi tumorale . I pazienti devono essere monitorati per tossicità renale e, se necessario, clofarabina deve essere interrotta.

È stato osservato che la frequenza e la severità delle reazioni avverse, in particolare infezione, mielo- soppressione (neutropenia) ed epatotossicità, sono aumentate quando clofarabina è usata in associazione. Perciò, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando clofarabina è usata in regimi combinati.

I pazienti che assumono clofarabina possono manifestare vomito e diarrea; devono pertanto essere consigliati in merito a misure appropriate per evitare la disidratazione. I pazienti devono essere istruiti a cercare l'assistenza medica qualora manifestino sintomi quali capogiro, episodi di svenimento o riduzione della produzione di urina. Dovranno essere presi in considerazione medicinali antiemetici profilattici.

Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo si raccomanda cautela nell'uso della clofarabina nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata . Nei limiti del possibile l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica deve essere evitato .

Se un paziente manifesta una tossicità ematologica con neutropenia di grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l) per una durata ≥ 4 settimane, la dose dovrà essere ridotta del 25% per il ciclo successivo.

In qualunque paziente che sperimenti una tossicità severa non ematologica (tossicità di grado 3 secondo i CTC dell'NCI statunitense) per una terza volta, una tossicità severa che non si risolva entro 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o una tossicità non ematologica non infettiva potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense) il trattamento con clofarabina deve essere sospeso .


I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono presentare un rischio maggiore di epatotossicità indicativa di una malattia veno- occlusiva (VOD) a seguito del trattamento con clofarabina (40 mg/m2) se usata in associazione con etoposide (100 mg/m2) e ciclofosfamide (440 mg/m2). Durante il periodo post-marketing, a seguito del trattamento con clofarabina, gravi reazioni avverse epatotossiche di VOD sono state associate ad esito fatale in pazienti pediatrici e adulti. Con il trattamento con clofarabina, sono stati riportati casi di epatite e insufficienza epatica inclusi esiti fatali .

La maggior parte dei pazienti hanno ricevuto regimi di condizionamento, che includevano busulfan, melfalan, e/o la combinazione ciclofosfamide e irradiazione total body. In uno studio di associazione di fase 1/2 di clofarabina in pazienti pediatrici con leucemia acuta recidiva o refrattaria sono stati riportati severi eventi epatotossici.

Al momento i dati sulla sicurezza e l'efficacia della clofarabina somministrata per più di 3 cicli di trattamento sono limitati.

Ogni flaconcino di Clofarabina Ibisqus contiene 180 mg di sodio cloruro, equivalenti a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio e di ciò va tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.



INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio.

La clofarabina non è metabolizzata in quantità rilevabili dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) per cui è improbabile che interagisca con principi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450. Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l'infusione endovenosa di 52 mg/m2/die è improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4). Di conseguenza non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi.

La clofarabina è escreta prevalentemente attraverso i reni, per cui l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina .

Il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità, pertanto nei limiti del possibile deve essere evitato l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica .

I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina .


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da leucemie acute.

Posologia

Popolazione adulta (compresi gli anziani)

Attualmente non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l'efficacia della clofarabina nei pazienti adulti .

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (≥1 anno di età)

La dose raccomandata in monoterapia è di 52 mg/m2 di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. La superficie corporea deve essere calcolata in base all'altezza e al peso effettivi del paziente prima dell'inizio di ciascun ciclo. I cicli di trattamento devono essere ripetuti ogni 2-6 settimane (dal giorno di inizio del ciclo precedente) dopo il recupero di una emopoiesi normale (cioè ANC ≥ 0,75 x 109/l) e il ritorno al livello basale di funzionalità degli organi. Una riduzione della dose del 25% può essere giustificata nei pazienti che presentano tossicità significative . Attualmente l'esperienza della somministrazione ai pazienti di più di 3 cicli di trattamento è limitata .

La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina, ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento . Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento .

Bambini con peso < 20 kg

Deve essere preso in considerazione il prolungamento del tempo di infusione oltre le 2 ore per cercare di ridurre i sintomi di ansia e irritabilità ed evitare concentrazioni massime di clofarabina eccessivamente elevate .

Bambini < 1 anno di età

Non ci sono dati sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia della clofarabina nei bambini di questa età. Quindi, una raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti di età < 1 anno non è stata ancora stabilita.

Riduzione della dose nei pazienti che presentano tossicità ematologiche

Qualora l'ANC non si ristabilisca entro 6 settimane dall'inizio di un ciclo di trattamento, deve essere effettuato un aspirato midollare o biopsia, per accertare una possibile malattia refrattaria. Se non ci sono segni di leucemia persistente si raccomanda di ridurre del 25% la dose del ciclo successivo rispetto al precedente, una volta recuperato un livello di ANC ≥ 0,75 x 109/l. Se i pazienti presentano una ANC < 0,5 x 109/l per più di 4 settimane dall'inizio dell'ultimo ciclo si raccomanda di ridurre del 25% la dose del ciclo successivo.

Riduzione della dose per i pazienti che presentano tossicità non ematologiche

Eventi infettivi

Se un paziente sviluppa un'infezione clinicamente significativa si può interrompere il trattamento con la clofarabina fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo. A quel punto si può iniziare di nuovo il trattamento alla dose piena. Nel caso di una seconda infezione clinicamente significativa il trattamento con la clofarabina deve essere sospeso fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo e può essere quindi ripreso riducendo la dose del 25%.

Eventi non infettivi

Se un paziente presenta una o più tossicità severe (CTC, Common Toxicity Criteria) del National Cancer Institute (NCI), il trattamento deve essere procrastinato fino a quando le tossicità non si risolvano con il ritorno ai parametri basali o cessino di essere severi e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta del 25%.

Se un paziente va incontro allo stesso tipo di tossicità severa in una seconda occasione, il trattamento deve essere procrastinato fino a quando la tossicità non si risolva con il ritorno ai parametri basali o cessi di essere severa e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta di un ulteriore 25%.


Nel caso in cui il paziente vada incontro a una tossicità severa per una terza volta, una tossicità severa che non si risolve entro 14 giorni , o una tossicità potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense), il trattamento con la clofarabina deve essere sospeso .

Popolazioni Speciali

Danno renale

I limitati dati disponibili indicano che la clofarabina si può accumulare nei pazienti con clearance della creatinina ridotta . La clofarabina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale severa e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata .

I pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina 30 - < 60 ml/min) richiedono una riduzione della dose del 50% .

Compromissione epatica

Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo la clofarabina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa e deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata .

Modo di somministrazione

Il dosaggio raccomandato deve essere somministrato per infusione endovenosa, anche se negli studi clinici in corso è stato somministrato attraverso un catetere venoso centrale. Clofarabina Ibisqus non deve essere miscelato con altri medicinali né somministrato in concomitanza impiegando la stessa linea endovenosa . Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione .



SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Clofarabina Ibisqus 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml

Sintomi

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia è prevedibile che tra i possibili sintomi da sovradosaggio figurino nausea, vomito, diarrea e soppressione grave del midollo osseo. Fino ad oggi la massima dose giornaliera somministrata nell'uomo è stata di 70 mg/m2 per 5 giorni consecutivi (2 pazienti pediatrici con LLA). Tra le tossicità osservate in questi pazienti: vomito, iperbilirubinemia, incremento dei livelli delle transaminasi ed eruzione maculo-papulare.

Gestione

Non esiste una terapia con un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione immediata del trattamento, un'attenta osservazione e l'assunzione di adeguate misure di supporto.


CONSERVAZIONE



Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo (qui non riportato) 6.3.






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