Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

Ultimo aggiornamento: 22 marzo 2018
Farmaci - Clofarabina Teva

Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Teva Italia S.r.l. - Sede legale

MARCHIO

Clofarabina Teva

CONFEZIONE

1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

PRINCIPIO ATTIVO
clofarabina

FORMA FARMACEUTICA
soluzione (uso interno)

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici antimetaboliti

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico

SCADENZA
30 mesi

PREZZO
7584,47 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari che abbiano ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di età ≤ 21 anni alla diagnosi iniziale .


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.

Uso in pazienti con severa insufficienza renale o severa compromissione epatica.

Allattamento al seno .


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

Clofarabina Teva è un potente agente antineoplastico che può causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico .

Nei pazienti in trattamento con clofarabina è necessario effettuare un attento monitoraggio dei seguenti parametri:

  • Emocromo completo e conta delle piastrine a intervalli regolari, più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie.
  • Funzionalità renale ed epatica prima e durante il trattamento attivo e dopo la terapia. Sospendere immediatamente la clofarabina in presenza di aumenti sostanziali della creatinina, degli enzimi epatici e/o della bilirubina.
  • Condizioni respiratorie, pressione arteriosa, equilibrio idroelettrolitico e peso durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina e immediatamente dopo.
Deve essere prevista la possibilità che si sviluppi una soppressione del midollo osseo, che è in genere reversibile e sembra essere dose-dipendente. Nei pazienti trattati con clofarabina, è stata osservata una grave soppressione del midollo osseo che include neutropenia, anemia e trombocitopenia. È stata osservata emorragia, inclusa quella cerebrale, gastrointestinale e polmonare, che potrebbe essere associata ad esito fatale. La maggior parte dei casi è stata associata a trombocitopenia . Inoltre, all'inizio del trattamento, la maggioranza dei pazienti degli studi clinici ha evidenziato alterazioni ematologiche come manifestazione della leucemia. A causa della condizione immunocompromessa preesistente di tali pazienti e della neutropenia prolungata che può manifestarsi a seguito del trattamento con clofarabina, i pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare infezioni opportunistiche severe, tra cui sepsi severa con esiti potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione, in modo da instaurare cure immediate.

Durante il trattamento con clofarabina, sono state riportate enterocoliti, incluse la colite neutropenica, tiflite, e la colite da C. difficile. Ciò si è verificato più frequentemente entro 30 giorni dal trattamento e nel contesto di una chemioterapia di associazione. L'enterocolite può condurre a necrosi, perforazione o complicazioni settiche e può essere associata a esito fatale . I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di enterocolite.

Sono state riportate sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), inclusi casi fatali . La clofarabina deve essere sospesa laddove si sospetti eritema esfoliativo o bolloso, o laddove si sospetti SJS o TEN.

La somministrazione di clofarabina comporta una riduzione rapida delle cellule leucemiche periferiche. Nei pazienti sottoposti al trattamento con la clofarabina è necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tumorale e del rilascio di citochine (ad es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), nella sindrome da aumentata permeabilità capillare e/o nella disfunzione d'organo

  • Deve essere considerata la somministrazione profilattica di allopurinolo qualora si preveda un'iperuricemia (lisi tumorale).
  • Nel corso del periodo di somministrazione di 5 giorni della clofarabina, i pazienti devono ricevere fluidi per via endovenosa al fine di ridurre gli effetti della lisi tumorale e di altri eventi.
  • L'utilizzo di steroidi a fini profilattici (per es. 100 mg/m2 di idrocortisone dal 1° al 3° giorno) può rivelarsi utile per prevenire segni o sintomi di SIRS o di aumentata permeabilità capillare.
Qualora i pazienti mostrino segni o sintomi iniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilità capillare o una notevole disfunzione d'organo si deve immediatamente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto. Inoltre, il trattamento con clofarabina deve essere interrotto qualora il paziente sviluppi un'ipotensione per qualsiasi motivo durante i 5 giorni di somministrazione. Un ulteriore trattamento con clofarabina, di solito ad una dose inferiore, può essere preso in considerazione quando i pazienti si siano stabilizzati e la funzione d'organo sia tornata ai livelli iniziali.

La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento . Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento.

I pazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina .

Non esistono studi clinici sui pazienti pediatrici con insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 2 volte l'ULN per l'età), e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso i reni. I dati farmacocinetici indicano che la clofarabina si può accumulare nei pazienti con una ridotta clearance della creatinina . Quindi, la clofarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata . Il profilo di sicurezza della clofarabina non è stato determinato nei pazienti con un danno renale severo o nei pazienti trattati con terapia sostitutiva renale . L'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina; dare precedenza ai medicinali non considerati nefrotossici . Insufficienza renale o insufficienza renale acuta sono state osservate in conseguenza di infezioni, sepsi e sindrome da lisi tumorale . I pazienti devono essere monitorati per tossicità renale e, se necessario, clofarabina deve essere interrotta.

È stato osservato che la frequenza e la severità delle reazioni avverse, in particolare infezione, mielosopressione (neutropenia) ed epatotossicità, sono aumentate quando clofarabina è usata in associazione. Perciò, i pazienti devono essere strettamente monitorati quando clofarabina è usata in regimi combinati.

I pazienti che assumono la clofarabina possono manifestare vomito e diarrea; devono pertanto essere consigliati in merito a misure appropriate per evitare la disidratazione. I pazienti devono essere istruiti a cercare l'assistenza medica qualora manifestino sintomi quali capogiro, episodi di svenimento o riduzione della produzione di urina. Dovranno essere presi in considerazione medicinali antiemetici profilattici.

Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo si raccomanda cautela nell'uso della clofarabina nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata . Nei limiti del possibile, l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica deve essere evitato . Se un paziente manifesta una tossicità ematologica con neutropenia di grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l) per una durata ≥ 4 settimane, la dose dovrà essere ridotta del 25% per il ciclo successivo.

In qualunque paziente che sperimenti una tossicità severa non ematologica (tossicità di grado 3 secondo i CTC dell'NCI statunitense) per una terza volta, una tossicità severa che non si risolva entro 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o una tossicità non ematologica non infettiva potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense) il trattamento con clofarabina deve essere sospeso .

I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono presentare un rischio maggiore di epatotossicità indicativa di una malattia veno-occlusiva (VOD) a seguito del trattamento con clofarabina (40 mg/m2) se usata in associazione con etoposide (100 mg/m2) e ciclofosfamide (440 mg/m2). Durante il periodo post-marketing, a seguito del trattamento con clofarabina, gravi reazioni avverse epatotossiche di VOD sono state associate ad esito fatale in pazienti pediatrici e adulti. Con il trattamento con clofarabina sono stati riportati casi di epatite e insufficienza epatica, inclusi esiti fatali .

La maggior parte dei pazienti hanno ricevuto regimi di condizionamento che includevano busulfan,melfalan, e/o la combinazione ciclofosfamide e irradiazione total body. In uno studio di associazione di fase 1/2 con clofarabina in pazienti pediatrici con leucemia acuta recidiva o refrattaria sono stati riportati severi eventi epatotossici.

Al momento i dati sulla sicurezza e l'efficacia della clofarabina somministrata per più di 3 cicli di trattamento sono limitati.

Ogni flaconcino di Clofarabina Teva contiene 180 mg di sodio cloruro, equivalenti a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio, e di ciò va tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.


INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia , non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio.

La clofarabina non è metabolizzata in quantità rilevabili dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP), per cui è improbabile che interagisca con principi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450. Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l'infusione endovenosa di 52 mg/m2/die è improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4). Di conseguenza, non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi.

La clofarabina è escreta prevalentemente attraverso i reni, per cui l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotrexato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir e valganciclovir, va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina .

Il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità, pertanto nei limiti del possibile deve essere evitato l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica .

I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina .


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nella gestione di pazienti affetti da leucemie acute.

Posologia

Popolazione adulta (compresi gli anziani)

Attualmente non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l'efficacia della clofarabina in pazienti adulti .

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (≥ 1 anno di età)

La dose raccomandata in monoterapia è di 52 mg/m2 di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. La superficie corporea deve essere calcolata in base all'altezza e al peso effettivi del paziente prima dell'inizio di ogni ciclo. I cicli di trattamento devono essere ripetuti ogni 2-6 settimane (dal giorno di inizio del ciclo precedente) dopo il recupero di una normale emopoiesi (cioè ANC ≥ 0,75 × 109/l) e il ritorno al livello basale di funzionalità degli organi. Una riduzione della dose del 25% può essere giustificata in pazienti che presentano tossicità significative . Attualmente l'esperienza della somministrazione ai pazienti di più di 3 cicli di trattamento è limitata .

La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento . Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento .

Bambini con peso < 20 kg

Deve essere preso in considerazione il prolungamento del tempo di infusione oltre le 2 ore per cercare di ridurre i sintomi di ansia e irritabilità ed evitare concentrazioni massime di clofarabina eccessivamente elevate .

Bambini < 1 anno di età

Non vi sono dati sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia della clofarabina nei bambini di questa età. Quindi, una raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti di età < 1 anno è ancora da definire.

Riduzione della dose nei pazienti che presentano tossicità ematologiche

Qualora l'ANC non si ristabilisca entro 6 settimane dall'inizio di un ciclo di trattamento, deve essere effettuato un aspirato midollare o biopsia per accertare una possibile malattia refrattaria. Se non ci sono segni di leucemia persistente, si raccomanda di ridurre del 25% la dose del ciclo successivo rispetto al precedente, una volta recuperato un livello di ANC ≥ 0,75 × 109/l. Se i pazienti presentano una ANC < 0,5 × 109/l per più di 4 settimane dall'inizio dell'ultimo ciclo, si raccomanda di ridurre del 25% la dose del ciclo successivo.

Riduzione della dose per pazienti che presentano tossicità non ematologiche

Eventi infettivi

Se un paziente sviluppa un'infezione clinicamente significativa, si può interrompere il trattamento con la clofarabina fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo. A quel punto si può iniziare di nuovo il trattamento alla dose piena. Nel caso di una seconda infezione clinicamente significativa, il trattamento con la clofarabina deve essere sospeso fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo e può essere quindi ripreso riducendo la dose del 25%.

Eventi non infettivi

Se un paziente presenta una o più tossicità severe (CTC, Common Toxicity Criteria) del National Cancer Institute (NCI), il trattamento deve essere procrastinato fino a quando le tossicità non si risolvano con il ritorno ai parametri basali o cessino di essere severe e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta del 25%.

Se un paziente va incontro alla stessa tossicità severa in una seconda occasione, il trattamento deve essere procrastinato fino a quando la tossicità non si risolva con il ritorno ai parametri basali o cessi di essere severa e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina ad una dose ridotta di un ulteriore 25%.

Nel caso in cui un paziente vada incontro a una tossicità severa per una terza volta, una tossicità severa che non si risolve entro 14 giorni , o una tossicità potenzialmente fatale o invalidante (tossicità di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense), il trattamento con la clofarabina deve essere sospeso .

Popolazioni speciali

Danno renale

I limitati dati disponibili indicano che la clofarabina si può accumulare nei pazienti con clearance della creatinina ridotta . La clofarabina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale severa e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata .

I pazienti con danno renale moderato (clearance della cretinina da 30 a < 60 ml/min) richiedono una riduzione della dose del 50% .

Compromissione epatica

Non esistono dati sui pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN), e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità. Per questo, la clofarabina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa e deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata .

Modo di somministrazione

Il dosaggio raccomandato deve essere somministrato per infusione endovenosa, anche se negli studi clinici in corso è stato somministrato attraverso un catetere venoso centrale. Clofarabina Teva non deve essere miscelata con altri medicinali né somministrata in concomitanza impiegando la stessa linea endovenosa . Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo (qui non riportato) 6.6.


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Clofarabina Teva 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini da 20 ml

Sintomi

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia è prevedibile che tra i possibili sintomi da sovradosaggio figurino nausea, vomito, diarrea e grave soppressione midollare. Fino ad oggi la massima dose giornaliera somministrata nell'uomo è stata di 70 mg/m2 per 5 giorni consecutivi (2 pazienti pediatrici con LLA). Tra le tossicità osservate in questi pazienti: vomito, iperbilirubinemia, incremento dei livelli delle transaminasi ed eruzione maculo-papulare.

Gestione

Non esiste una terapia con un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione immediata del trattamento, un'attenta osservazione e l'assunzione di adeguate misure di supporto.


CONSERVAZIONE



Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo (qui non riportato) 6.3.






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