Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

Ultimo aggiornamento: 17 dicembre 2018

Farmaci - Foglietto illustrativo Erbitux

Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


TITOLARE AIC:

Merck KGaA

CONCESSIONARIO:

Merck Serono S.p.A.

MARCHIO

Erbitux

CONFEZIONE

5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

PRINCIPIO ATTIVO
cetuximab

FORMA FARMACEUTICA
soluzione (uso interno)

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico

SCADENZA
12 mesi

PREZZO
296,41 €



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Foglietto illustrativo Erbitux


INDICAZIONI TERAPEUTICHE


A cosa serve Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto (mCRC) con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e senza mutazioni di RAS (wild-type)
  • in associazione con chemioterapia a base di irinotecan,
  • in prima linea in associazione con FOLFOX,
  • in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan.
Per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.1.

Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo
  • in associazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata;
  • in associazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica.


CONTROINDICAZIONI


Quando non dev'essere usato Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

Erbitux è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità severa (grado 3 o 4 [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE]) a cetuximab.

L'associazione di Erbitux con chemioterapia a base di oxaliplatino è controindicata nei pazienti affetti da mCRC con mutazioni di RAS o di cui non è noto lo stato di RAS (vedere anche paragrafo 4.4).

Prima di iniziare il trattamento di associazione, si devono esaminare le controindicazioni relative agli agenti chemioterapici usati in associazione o quelle relative alla radioterapia.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO


Cosa serve sapere prima di prendere Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

Reazioni correlate all'infusione, incluse le reazioni anafilattiche

Reazioni severe correlate all'infusione, incluse le reazioni anafilattiche, possono verificarsi comunemente, in alcuni casi con esito letale. Il verificarsi di una reazione severa correlata all'infusione richiede l'interruzione immediata e permanente del trattamento con cetuximab e può rendere necessario un trattamento di emergenza. Alcune di queste reazioni possono essere di natura anafilattica o anafilattoide o rappresentare una sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS). I sintomi possono verificarsi durante la prima infusione e fino a diverse ore dopo l'infusione stessa o con le infusioni successive. Si raccomanda di avvertire i pazienti della possibilità di insorgenza tardiva dei sintomi, e di istruirli a contattare il medico nel caso si verifichino sintomi o segni di reazione correlata all'infusione. I sintomi possono includere broncospasmo, orticaria, aumento o riduzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza o shock. In casi rari sono stati osservati angina pectoris, infarto miocardico o arresto cardiaco.

Reazioni anafilattiche possono verificarsi già entro i primi minuti dall'inizio della prima infusione, per esempio a causa di anticorpi IgE preformati che presentano reazione crociata nei confronti di cetuximab. Tali reazioni sono comunemente associate a broncospasmo e orticaria e possono verificarsi nonostante la premedicazione.

Il rischio di reazioni anafilattiche è considerevolmente aumentato nei pazienti con anamnesi di allergia alle carni rosse o ai morsi di zecca, o con risultati positivi ai test degli anticorpi IgE anti-cetuximab (α-1-3-galattosio). In questi pazienti, cetuximab deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio che comprenda i trattamenti alternativi e solo sotto la stretta supervisione di personale adeguatamente addestrato che abbia a disposizione le attrezzature per la rianimazione.

La prima dose deve essere somministrata lentamente e la velocità di somministrazione non deve superare i 5 mg/min; contemporaneamente, tutti i segni vitali devono essere strettamente monitorati per almeno due ore. Qualora, durante la prima infusione, si verifichi una reazione correlata all'infusione nei primi 15 minuti, l'infusione deve essere interrotta. Una successiva infusione deve essere preceduta da un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, che tenga in considerazione la possibilità che il paziente presenti anticorpi IgE preformati.

Se una reazione correlata all'infusione si presenta più tardivamente durante l'infusione oppure in occasione di un'infusione successiva, la gestione della reazione dipenderà dalla sua severità:

a) Grado 1: proseguire con l'infusione lenta sotto stretta supervisione

b) Grado 2: proseguire con l'infusione lenta e trattare immediatamente i sintomi

c) Grado 3 e 4: interrompere immediatamente l'infusione e trattare con decisione i sintomi; un successivo uso di cetuximab è da considerarsi controindicato

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si manifesta generalmente entro un'ora dal termine dell'infusione e si associa meno comunemente a broncospasmo e orticaria. La CRS è in genere più severa quando si manifesta con la prima infusione.

Sono molto comuni le reazioni correlate all'infusione di grado lieve o moderato, comprendenti sintomi quali febbre, brividi, capogiro o dispnea, che si manifestano prevalentemente in stretta relazione temporale alla prima infusione di cetuximab. Se si verifica una reazione correlata all'infusione da lieve a moderata, la velocità di infusione può essere diminuita. Si raccomanda che la velocità di infusione rimanga al valore ridotto anche per tutte le infusioni successive.

È necessario uno stretto monitoraggio dei pazienti, in particolare durante la prima somministrazione. Un'attenzione particolare è raccomandata nei pazienti con performance status ridotto e malattie cardiopolmonari preesistenti.

Alterazioni dell'apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD), inclusi casi fatali, la maggior parte dei quali verificatasi in pazienti giapponesi.

La presenza di fattori confondenti o contribuenti, come chemioterapia concomitante, notoriamente associata a ILD, e malattie polmonari preesistenti è stata frequentemente riscontrata nei casi fatali. Pazienti con tali caratteristiche devono essere attentamente monitorati. Nel caso di sintomi (come dispnea, tosse, febbre) o riscontri radiografici indicativi di ILD, devono essere condotti esami diagnostici tempestivi.

Se si diagnostica la ILD, la somministrazione di cetuximab deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato in maniera appropriata.

Reazioni cutanee

Le principali reazioni avverse da cetuximab sono reazioni cutanee che possono diventare severe, soprattutto in caso di associazione con chemioterapia. Il rischio di infezioni secondarie (principalmente batteriche) è aumentato e sono stati segnalati casi di sindrome stafilococcica della cute ustionata, fascite necrotizzante e sepsi, talvolta con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni cutanee sono molto comuni e può rendersi necessario interrompere o terminare il trattamento. In conformità alle linee guida di pratica clinica, si consideri l'uso profilattico di tetracicline orali (6 – 8 settimane) e l'applicazione topica di una crema idratante a base di idrocortisone all'1%. I corticosteroidi topici di media-alta potenza o le tetracicline orali sono stati utilizzati per il trattamento delle reazioni cutanee.

Se si verifica una reazione cutanea intollerabile o severa (≥ grado 3), la terapia con cetuximab deve essere sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo se la reazione si è ridotta al grado 2.

Se la reazione cutanea severa si è verificata per la prima volta, il trattamento può essere ripreso senza modificare il dosaggio.

Se si verificano reazioni cutanee severe una seconda o terza volta, la terapia con cetuximab deve essere nuovamente sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo a un dosaggio più basso (200 mg/m2 dopo la seconda volta e 150 mg/m2 dopo la terza), se la reazione si è ridotta al grado 2.

Se reazioni cutanee severe si verificano una quarta volta o non si riducono al grado 2 durante la sospensione del trattamento, è necessaria l'interruzione permanente della terapia con cetuximab.

Alterazioni elettrolitiche

Si verificano frequentemente riduzioni progressive dei livelli sierici di magnesio che possono portare fino a ipomagnesiemia severa. L'ipomagnesiemia è reversibile dopo l'interruzione del trattamento con cetuximab. Inoltre, come conseguenza della diarrea, può insorgere ipokaliemia. È anche possibile che insorga ipocalcemia; in particolare, in associazione con chemioterapia a base di platino, è possibile un aumento della frequenza di ipocalcemia severa.

Si raccomanda di controllare il livello sierico degli elettroliti prima e, periodicamente, durante il trattamento con cetuximab. Si consiglia una terapia di ripristino degli elettroliti, a seconda della necessità.

Neutropenia e complicazioni infettive associate

Pazienti che ricevono cetuximab in associazione con chemioterapia a base di platino presentano un rischio maggiore di insorgenza di neutropenia severa, che può portare a successive complicazioni infettive quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Si raccomanda di monitorare attentamente questi pazienti, in particolare quelli che mostrano lesioni cutanee, mucosite o diarrea, che possono facilitare l'insorgenza di infezioni (vedere paragrafo 4.8).

Patologie cardiovascolari

Nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma a cellule squamose di testa e collo e nel carcinoma del colon retto è stato osservato un aumento della frequenza degli eventi cardiovascolari severi e talvolta fatali e dei decessi correlati al trattamento. In alcuni studi è stata osservata un'associazione con un'età ≥ 65 anni o con il performance status. Nel prescrivere cetuximab devono essere tenuti in considerazione lo stato cardiovascolare e il performance status del paziente e la somministrazione concomitante di sostanze cardiotossiche, come le fluoropirimidine.

Patologie dell'occhio

I pazienti che presentano segni e sintomi acuti o in peggioramento che potrebbero suggerire una cheratite quali infiammazione oculare, lacrimazione, sensibilità alla luce, annebbiamento della vista, dolore oculare e/o arrossamento degli occhi devono essere inviati immediatamente da uno specialista in oftalmologia.

Se è confermata la diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con cetuximab deve essere sospeso o interrotto. Se è diagnosticata la cheratite, devono essere attentamente considerati i benefici ed i rischi per poter continuare la terapia.

Cetuximab deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o secchezza oculare severa. Anche l'uso di lenti a contatto rappresenta un fattore di rischio per cheratiti ed ulcerazioni.

Pazienti con carcinoma del colon-retto con tumore che presenta mutazioni di RAS

Cetuximab non deve essere utilizzato nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto con mutazioni di RAS o stato di RAS non noto. I risultati degli studi clinici evidenziano un rapporto rischio-beneficio negativo nei tumori con mutazioni di RAS. In particolare, in questi pazienti sono stati osservati effetti negativi sul tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sul tempo di sopravvivenza globale (OS) quando cetuximab veniva somministrato in aggiunta a FOLFOX4 (vedere paragrafo 5.1).

Risultati simili sono stati segnalati anche aggiungendo cetuximab a XELOX in associazione con bevacizumab (studio CAIRO2). Tuttavia, in questo studio non sono neanche stati dimostrati effetti positivi su PFS o OS nei pazienti affetti da tumori senza mutazioni di KRAS.

Popolazioni speciali

Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi ≤ 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità).

Cetuximab non è stato studiato in pazienti con uno o più dei seguenti valori di laboratorio:
  • emoglobina < 9 g/dL
  • leucociti < 3.000/mm3
  • neutrofili < 1.500/mm3
  • piastrine < 100.000/mm3
Vi è un'esperienza limitata nell'uso di cetuximab in associazione con radioterapia nel carcinoma del colon-retto.

Popolazione pediatrica

L'efficacia di cetuximab nei pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni non è stata stabilita. Sulla base di uno studio di fase I non sono stati individuati nuovi segnali relativi alla sicurezza nei pazienti pediatrici.


INTERAZIONI


Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

In associazione con chemioterapia a base di platino, cetuximab può aumentare la frequenza di leucopenia severa o di neutropenia severa; rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, questo può provocare un aumento della frequenza di complicazioni infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite e sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Quando cetuximab è associato a fluoropirimidine, la frequenza di ischemia cardiaca, ivi incluso infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, e la frequenza della sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) è risultata aumentata rispetto a quella osservata con fluoropirimidine.

In associazione con capecitabina e oxaliplatino (XELOX) cetuximab può aumentare la frequenza di diarrea severa.

Uno studio specifico di interazione ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab rimangono inalterate dopo co-somministrazione di una singola dose di irinotecan (350 mg/m2 di superficie corporea). Analogamente, la farmacocinetica di irinotecan non si modificava dopo co-somministrazione di cetuximab.

Non sono stati effettuati altri studi specifici d'interazione con cetuximab nell'uomo.


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE


Come si usa Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

Erbitux deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici. È richiesto un attento controllo durante l'infusione e per almeno un'ora dopo la fine dell'infusione. Deve essere assicurata la disponibilità di attrezzature per la rianimazione.

Posologia

Prima della prima infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e un corticosteroide almeno 1 ora prima della somministrazione di cetuximab. Questa premedicazione è raccomandata prima di tutte le infusioni successive.

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana in tutte le indicazioni. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per m2 di superficie corporea. Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg di cetuximab per m2 ciascuna.

Carcinoma del colon-retto

Nei pazienti con mCRC, cetuximab è utilizzato in associazione con chemioterapia o in monoterapia (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento con Erbitux è necessario verificare lo stato wild type di RAS (assenza di mutazioni KRAS e NRAS). Lo stato mutazionale deve essere determinato da un laboratorio competente che utilizzi un metodo di analisi validato per la diagnosi delle mutazioni KRAS e NRAS (esoni 2, 3 e 4) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Per il dosaggio o le modifiche posologiche raccomandate degli agenti chemioterapici usati in associazione, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi medicinali. Tali medicinali non devono essere somministrati prima che sia trascorsa un'ora dalla fine dell'infusione di cetuximab.

Si raccomanda di continuare il trattamento con cetuximab fino a che non vi sia progressione della malattia.

Carcinoma a cellule squamose di testa e collo

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato, cetuximab è utilizzato in concomitanza con radioterapia. Si raccomanda di iniziare la terapia con cetuximab una settimana prima della radioterapia, proseguendo la terapia fino al termine del periodo previsto per la radioterapia.

Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo ricorrente e/o metastatico, cetuximab è utilizzato in associazione con chemioterapia a base di platino, seguita da cetuximab come terapia di mantenimento fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). La chemioterapia non deve essere somministrata prima che sia trascorsa un'ora dalla fine dell'infusione di cetuximab.

Popolazioni speciali

Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafo 4.4).

Cetuximab non è stato studiato in pazienti con alterazioni ematologiche preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

Negli anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose, tuttavia l'esperienza nei pazienti di età pari a 75 anni o superiore è limitata.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di cetuximab nella popolazione pediatrica per le indicazioni autorizzate.

Modo di somministrazione

Erbitux 5 mg/mL viene somministrato per via endovenosa mediante una pompa per infusione, fleboclisi a goccia o una pompa a siringa (per le istruzioni sull'impiego del medicinale, vedere paragrafo 6.6).

La dose iniziale deve essere somministrata lentamente e la velocità d'infusione non deve superare i 5 mg/min (vedere paragrafo 4.4). Il tempo di infusione raccomandato è di 120 minuti. Per le dosi settimanali successive, il tempo di infusione raccomandato è di 60 minuti. La velocità di infusione non deve superare i 10 mg/min.


SOVRADOSAGGIO


Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

Ad oggi esiste un'esperienza limitata con dosi singole superiori a 400 mg/m2 di superficie corporea o somministrazioni settimanali di dosi superiori a 250 mg/m2 di superficie corporea. In studi clinici condotti con dosi fino a 700 mg/m2 somministrate ogni 2 settimane, il profilo di sicurezza è stato conforme al profilo descritto nel paragrafo 4.8.


EFFETTI INDESIDERATI


Quali sono gli effetti collaterali di Erbitux 5 mg/ml 1 flaconcino di soluzione per infusione 20 ml

I principali effetti indesiderati di cetuximab sono reazioni cutanee, che si verificano in più dell'80% dei pazienti, ipomagnesiemia, che si osserva in più del 10% dei pazienti, e reazioni correlate all'infusione, che si manifestano con sintomi da lievi a moderati in più del 10% dei pazienti e con sintomi severi in più dell'1% dei pazienti.

Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Un asterisco (*) indica che informazioni aggiuntive sull'effetto indesiderato sono riportate in calce alla tabella.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4).

Comune: disidratazione, in particolare come conseguenza di diarrea o di mucosite; ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4); anoressia, che può causare riduzione del peso corporeo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Frequenza non nota: meningite asettica.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Non comune: blefarite; cheratite.

Patologie vascolari

Non comune: trombosi venosa profonda.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: embolia polmonare; malattia polmonare interstiziale, che può essere fatale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea; nausea; vomito.

Patologie epatobiliari

Molto comune: incremento dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT, AP).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: reazioni cutanee*.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.

Frequenza non nota: superinfezione delle lesioni cutanee*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni lievi o moderate correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.4); mucosite, in alcuni casi severa. La mucosite può condurre fino all'epistassi.

Comune: reazioni severe correlate all'infusione, in alcuni casi con esito letale (vedere paragrafo 4.4); affaticamento.

Altre informazioni

Complessivamente, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi.

Reazioni cutanee

Si possono verificare reazioni cutanee in più dell'80% dei pazienti; si manifestano principalmente come rash acneiforme e/o, meno di frequente, come prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni a carico delle unghie (ad es. paronichia). Circa il 15% delle reazioni cutanee sono severe, inclusi singoli casi di necrosi cutanea. La maggior parte delle reazioni cutanee si sviluppa entro le prime tre settimane di terapia. Se si eseguono gli aggiustamenti della dose raccomandati (vedere paragrafo 4.4), generalmente esse si risolvono senza sequele nel periodo successivo alla sospensione del trattamento.

Le lesioni cutanee indotte da cetuximab possono predisporre i pazienti a superinfezioni (ad es. da S. aureus), che possono portare a complicazioni, ad es. cellulite, erisipela oppure, con possibile esito letale, sindrome stafilococcica della cute ustionata, fascite necrotizzante o sepsi.

Trattamento combinato

Quando cetuximab viene usato in associazione con agenti chemioterapici, fare riferimento anche alle informazioni relative al rispettivo prodotto.

In associazione con chemioterapia a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia severa o di neutropenia severa; rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, questo può provocare un aumento della frequenza di complicazioni infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite e sepsi (vedere paragrafo 4.4).

Quando cetuximab è associato a fluoropirimidine, la frequenza di ischemia cardiaca, ivi incluso infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, e la frequenza della sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) è risultata aumentata rispetto a quella osservata con fluoropirimidine.

In associazione con radioterapia locale dell'area della testa e del collo, sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati tipici della radioterapia (ad es. mucosite, dermatite da radiazioni, disfagia o leucopenia, che si manifesta prevalentemente come linfocitopenia). In uno studio clinico controllato randomizzato condotto su 424 pazienti, i tassi osservati di grave dermatite acuta da radiazione e mucosite nonché di eventi tardivi correlati a radioterapia sono risultati leggermente superiori nei pazienti sottoposti a radioterapia in associazione con cetuximab rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.


CONSERVAZIONE


Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.


PATOLOGIE ASSOCIATE






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