PRINCIPIO ATTIVO
axitinib

FORMA FARMACEUTICA
compresse rivestite

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare di volta in volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - oncologo, radioterapista, internista, nefrologo

SCADENZA
36 mesi

PREZZO
9219,22 €

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Foglietto illustrativo Inlyta

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

A cosa serve Inlyta 7 mg 56 compresse rivestite con film

Inlyta è indicato per il trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti, dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.

CONTROINDICAZIONI

Quando non dev'essere usato Inlyta 7 mg 56 compresse rivestite con film

Ipersensibilità ad axitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.

AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO

Cosa serve sapere prima di prendere Inlyta 7 mg 56 compresse rivestite con film

Alcuni eventi specifici relativi alla sicurezza devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib, come indicato di seguito.

Eventi di insufficienza cardiaca

In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono stati riportati eventi di insufficienza cardiaca (inclusi insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare destra) .

I segni o i sintomi dell'insufficienza cardiaca devono essere monitorati periodicamente durante tutto il trattamento con axitinib. La gestione degli eventi di insufficienza cardiaca può richiedere l'interruzione temporanea o la sospensione permanente e/o la riduzione del dosaggio della terapia con axitinib.

Ipertensione

In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, l'ipertensione è stata segnalata molto comunemente .

In uno studio clinico controllato, il tempo mediano di insorgenza dell'ipertensione (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o diastolica > 100 mmHg) è stato entro il primo mese di trattamento con axitinib e sono stati osservati aumenti pressori già dopo 4 giorni dall'inizio del trattamento.

La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con axitinib. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di ipertensione e trattati se necessario con una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione persistente, nonostante l'impiego di medicinali antipertensivi, la dose di axitinib deve essere ridotta. Nei pazienti che sviluppano grave ipertensione, è necessario sospendere temporaneamente axitinib e ricominciare il trattamento ad una dose inferiore una volta che i valori pressori si sono normalizzati. Se si interrompe il trattamento con axitinib, i pazienti che assumono medicinali antipertensivi devono essere monitorati per il verificarsi di ipotensione .

In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente e di sintomi riconducibili alla sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversibile encephalopathy syndrome - PRES) , si deve considerare di sottoporre il paziente ad una procedura diagnostica di risonanza magnetica (MRI) cerebrale.

Disfunzione tiroidea

In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono stati segnalati eventi di ipotiroidismo e, in misura minore, di ipertiroidismo .

La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib. L'ipotiroidismo e l'ipertiroidismo devono essere trattati secondo la pratica medica corrente per mantenere uno stato eutiroideo.

Eventi arteriosi embolici e trombotici

Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi arteriosi embolici e trombotici (tra i quali attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare e occlusione dell'arteria retinica) .

Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di tali eventi, o con una storia anamnesica di questo tipo di eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento arterioso embolico e trombotico nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio.

Eventi venosi embolici e trombotici

Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi venosi embolici e trombotici (tra cui embolia polmonare, trombosi venosa profonda e occlusione/trombosi della vena retinica) .

Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di tali eventi, o con una storia anamnesica di questo tipo di eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento venoso embolico e trombotico nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio.

Aumento dei livelli di emoglobina o ematocrito

Durante il trattamento con axitinib, si possono verificare aumenti nei livelli di emoglobina o dell'ematocrito, che riflettono l'aumento della massa dei globuli rossi . L'aumento della massa dei globuli rossi può determinare un aumento del rischio di eventi embolici e trombotici.

I livelli di emoglobina o l'ematocrito devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib. Se i livelli di emoglobina o l'ematocrito aumentano al di sopra dei valori normali, i pazienti devono essere trattati secondo la pratica medica corrente per riportare i livelli di emoglobina o ematocrito a valori accettabili.

Emorragia

Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi emorragici .

Axitinib non è stato studiato in pazienti con evidenza di metastasi cerebrali non trattate o recente sanguinamento gastrointestinale attivo, pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti. Qualora si verifichi un'emorragia che richieda intervento medico, sospendere temporaneamente la somministrazione di axitinib.

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole

Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale e formazione di fistole .

È necessario sottoporre i pazienti al monitoraggio periodico dei sintomi di perforazione gastrointestinale e di fistole durante il trattamento con axitinib.

Complicanze nella guarigione delle ferite

Non sono stati condotti formali studi clinici sull'effetto di axitinib nella guarigione delle ferite.

Il trattamento con axitinib deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere il trattamento con axitinib dopo l'intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi di PRES .

La PRES è un disturbo neurologico che si può manifestare con cefalea, convulsioni, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente anche ipertensione da lieve a grave. La diagnosi di PRES deve essere confermata da risonanza magnetica. Nei pazienti che presentano segni e sintomi di PRES, si deve sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento con axitinib. Non è noto se la ripresa della terapia con axitinib in pazienti che hanno manifestato PRES sia sicura.

Proteinuria

Negli studi clinici con axitinib, è stata segnalata proteinuria, anche con gravità di Grado 3 e 4 .

Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento con axitinib. Nei pazienti che sviluppano proteinuria da moderata a grave, si deve ridurre la dose o sospendere temporaneamente il trattamento con axitinib . La terapia con axitinib deve essere sospesa se il paziente sviluppa la sindrome nefrosica.

Reazioni avverse a livello epatico

In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono state segnalate reazioni avverse a livello epatico. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza a livello epatico sono state aumenti dell'alanino amino-transferasi (ALT), aumenti dell'aspartato amino-transferasi (AST) e bilirubinemia . Non sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT (> 3 volte il limite superiore della norma [ULN]) e di bilirubina (> 2 volte ULN).

In uno studio clinico dose-finding, sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT (12 volte ULN) e bilirubina (2,3 volte ULN), considerati come epatotossicità correlata al farmaco, in 1 paziente che assumeva axitinib ad una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno (4 volte la dose iniziale raccomandata).

I test di funzionalità epatica devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento con axitinib.

Compromissione epatica

Negli studi clinici con axitinib, l'esposizione sistemica ad axitinib è stata di circa due volte superiore nei soggetti con compromissione epatica moderata (stadio Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma. Si raccomanda la riduzione della dose in caso di somministrazione di axitinib in pazienti con compromissione epatica moderata (stadio Child-Pugh B) .

L'impiego di axitinib non è stato studiato in soggetti con grave compromissione epatica (stadio Child- Pugh C), pertanto il suo uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato.

Anziani (≥ 65 anni) ed appartenenza etnica

In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, il 34% dei pazienti trattati con axitinib aveva ≥ 65 anni di età. La maggior parte dei pazienti era bianca (77%) o asiatica (21%). Benché non si possa escludere una maggiore sensibilità a sviluppare reazioni avverse da parte di alcuni pazienti anziani e asiatici, complessivamente non sono state osservate differenze rilevanti nella sicurezza ed efficacia di axitinib tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti non anziani né tra i pazienti di etnia caucasica e i pazienti di diversa appartenenza etnica.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base ad età o appartenenza etnica dei pazienti .

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI

Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Inlyta 7 mg 56 compresse rivestite con film

I dati in vitro indicano che axitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5 e in quantità inferiori da CYP1A2, CYP2C19 e uridin-difosfo-glicuronosil-transferasi (UGT) 1A1.

Inibitori del CYP3A4/5

Ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni, ha determinato un incremento dell'area sotto la curva (AUC) media di 2 volte e della C_max di 1,5 volte di una singola dose orale da 5 mg di axitinib nei volontari sani. La co- somministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Anche il pompelmo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5. Se non è possibile evitare la co-somministrazione di un inibitore potente di CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib .

Inibitori del CYP1A2 e del CYP2C19

Il CYP1A2 e il CYP2C19 sono due vie minori (< 10%) di metabolizzazione di axitinib. L'effetto di potenti inibitori di questi isoenzimi sulla farmacocinetica di axitinib non è stato studiato. Deve essere prestata cautela a causa del rischio di incrementi delle concentrazioni plasmatiche di axitinib nei pazienti che assumono medicinali che sono potenti inibitori di questi isoenzimi.

Induttori del CYP3A4/5

La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 9 giorni, ha ridotto del 79% l'AUC media e del 71% la C_max di una dose singola di 5 mg di axitinib nei volontari sani.

La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 (Hypericum perforatum) può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4/5. Se non è possibile evitare la co-somministrazione di un induttore potente di CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib .

Studi in vitro sull'inibizione e l'induzione del CYP e UGT

Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib non inibisce il CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o l'UGT1A1 a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP1A2. Pertanto, la co- somministrazione di axitinib e substrati del CYP1A2 può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (per es. teofillina).

Studi in vitro hanno anche evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP2C8. Tuttavia, la co-somministrazione di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di paclitaxel in pazienti affetti da cancro avanzato, il che suggerisce l'assenza di inibizione del CYP2C8 da un punto di vista clinico.

Inoltre, studi in vitro sugli epatociti umani hanno anche evidenziato che axitinib non è un induttore del CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5. Pertanto, in caso di co-somministrazione di axitinib con substrati del CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5 in vivo, non sono attese riduzioni della concentrazione plasmatica.

Studi in vitro con glicoproteina P

Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, non si prevede che axitinib inibisca la glicoproteina P a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Pertanto, in caso di co-somministrazione di axitinib non sono attesi aumenti della concentrazione plasmatica di digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.

POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE

Come si usa Inlyta 7 mg 56 compresse rivestite con film

La terapia con Inlyta deve essere iniziata e seguita da un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali.

Posologia

La dose raccomandata di axitinib è di 5 mg due volte al giorno.

Il trattamento deve proseguire finché si osserva beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con la somministrazione di farmaci concomitanti o con aggiustamenti della dose.

Se il paziente vomita o salta una dose, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. La successiva dose prescritta deve essere assunta all'orario abituale.

Aggiustamenti della dose

Si raccomanda di aumentare o ridurre la dose in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente.

Nei pazienti che tollerano la dose iniziale di axitinib di 5 mg due volte al giorno senza la comparsa di reazioni avverse di Grado superiore a 2 (vale a dire, senza reazioni avverse gravi in base ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi [CTCAE] versione 3.0) per due settimane consecutive, è possibile aumentare la dose a 7 mg due volte al giorno a meno che la pressione arteriosa del paziente sia > 150/90 mmHg o il paziente sia in trattamento con antipertensivi. Successivamente, in base agli stessi criteri, nei pazienti che tollerano una dose di axitinib di 7 mg due volte al giorno è possibile aumentare la dose fino ad un massimo di 10 mg due volte al giorno.

In caso di insorgenza di alcune reazioni avverse potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente o definitivamente il trattamento e/o ridurre la dose di axitinib . In caso di riduzione, la dose di axitinib può essere ridotta a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno.

Non sono necessari aggiustamenti di dose in base ad età, appartenenza etnica, genere, o peso corporeo del paziente.

Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4/5

La co-somministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib . Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5.

Benché non siano stati studiati aggiustamenti di dose di axitinib in pazienti che assumono inibitori potenti del CYP3A4/5, se è necessario co-somministrare un inibitore potente del CYP3A4/5, si raccomanda di ridurre la dose di axitinib di circa la metà (ad es. è possibile ridurre la dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). La gestione di alcune reazioni avverse potrebbe richiedere la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con axitinib . Se si sospende la co-somministrazione dell'inibitore potente, deve essere considerata la somministrazione della stessa dose di axitinib assunta prima di iniziare la terapia con l'inibitore potente del CYP3A4/5 .

Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5

La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di axitinib . Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di induzione del CYP3A4/5.

Benché non siano stati studiati aggiustamenti di dose di axitinib in pazienti che assumono potenti induttori di CYP3A4/5, se è necessaria la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4/5, si raccomanda di aumentare gradualmente la dose di axitinib. È stato osservato che l'induzione massima con dosi elevate di induttori potenti del CYP3A4/5 si verificano entro una settimana dall'inizio del trattamento con l'induttore. Se si aumenta la dose di axitinib, il paziente deve essere attentamente monitorato in caso di tossicità. La gestione di alcune reazioni avverse potrebbe richiedere la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con axitinib e/o la riduzione della dose di axitinib . Se si sospende la co-somministrazione dell'induttore potente, la dose di axitinib deve essere immediatamente ripristinata alla dose assunta prima di iniziare la terapia con il medicinale induttore potente del CYP3A4/5 .

Popolazioni speciali

Anziani (≥ 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose .

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose . I dati sul trattamento con axitinib in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non sono disponibili.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando axitinib è somministrato a pazienti con compromissione epatica lieve (stadio Child-Pugh A). Si raccomanda di ridurre la dose in caso di somministrazione di axitinib in pazienti con compromissione epatica moderata (Stadio Child-Pugh B) (es. riduzione della dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). L'impiego di axitinib non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (stadio Child-Pugh C), pertanto axitinib non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti .

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Inlyta nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Axitinib è per uso orale. Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno a distanza di circa 12 ore con o senza cibo . Devono essere deglutite intere con un bicchiere di acqua.

SOVRADOSAGGIO

Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Inlyta 7 mg 56 compresse rivestite con film

Non c'è un antidoto specifico per il sovradosaggio con axitinib.

In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, un paziente ha inavvertitamente assunto una dose da 20 mg due volte al giorno, per 4 giorni, manifestando capogiri (Grado 1).

In uno studio clinico di dose-finding con axitinib, nei soggetti che assumevano la dose iniziale da 10 mg due volte al giorno o da 20 mg due volte al giorno sono state segnalate reazioni avverse tra le quali ipertensione, convulsioni associate all'ipertensione ed emottisi fatale.

In caso di sospetto sovradosaggio, sospendere il trattamento con axitinib ed istituire una terapia di supporto.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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