Nivestim 30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml

Ultimo aggiornamento: 27 novembre 2018
Farmaci - Nivestim

Nivestim 30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Pfizer Italia S.r.l.

MARCHIO

Nivestim

CONFEZIONE

30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml

ALTRE CONFEZIONI DI NIVESTIM DISPONIBILI

PRINCIPIO ATTIVO
filgrastim

FORMA FARMACEUTICA
soluzione (uso interno)

GRUPPO TERAPEUTICO
Immunostimolanti

CLASSE
A

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo, radioterapista, ematologo

SCADENZA
30 mesi

PREZZO
95,18 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Nivestim 30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml

Filgrastim è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia severa prolungata.

La sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Filgrastim è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti con neutropenia congenita severa, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 109 /L, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Filgrastim è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o eguale a 1,0 x 109 /L) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni terapeutiche siano inadeguate.


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Nivestim 30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo (qui non riportato) 6.1.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Nivestim 30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml

Avvertenze speciali e precauzioni in tutte le indicazioni

Ipersensibilità

In pazienti trattati con filgrastim sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all'inizio o successivamente al trattamento. Sospendere definitivamente il trattamento con filgrastim in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim.

Eventi avversi a carico dei polmoni

Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L'insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con filgrastim e intraprendere un trattamento idoneo.

Glomerulonefrite

Glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Gli eventi di glomerulonefrite si sono generalmente risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e di pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio mediante analisi delle urine.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare, che può essere fatale se il trattamento è ritardato, è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione.

I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva .

Splenomegalia e rottura splenica

Casi di splenomegalia e casi di rottura splenica generalmente asintomatici sono stati riportati in pazienti e donatori sani dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura splenica deve essere valutata nei donatori e/o nei pazienti che lamentano dolore alla zona addominale superiore sinistra o dolore all'estremità della spalla. È stato osservato che le riduzioni della dose di filgrastim hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia in pazienti con neutropenia cronica severa, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.

Proliferazione di cellule maligne

Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere riscontrati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate. Filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

Leucemia mieloide acuta

A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole (8;21), t(15;17), e inv(16) non sono state dimostrate.

Trombocitopenia

Trombocitopenia è stata riportata in pazienti trattati con filgrastim. Pertanto, la conta piastrinica deve essere attentamente monitorata, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Deve essere considerata l'interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim in pazienti con neutropenia cronica severa che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 109/L).

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 µg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/L. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 109/L dopo il nadir atteso. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/L.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, c'è un rischio potenziale di immunogenicità. La frequenza di formazione di anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.

Aortite

È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell'infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF .

Avvertenze speciali e precauzioni correlate alle co-morbidità

Precauzioni speciali nell'anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico

Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico trattati con filgrastim sono state osservate crisi falciformi, in alcuni casi fatali. Nei pazienti con tratto falcemico o con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nel prescrivere filgrastim.

Osteoporosi

Il monitoraggio della densità ossea è indicato nei pazienti affetti da osteoporosi sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

Precauzione speciale nei pazienti oncologici

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perchè una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perchè la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto degli agenti chemioterapici utilizzati).

Effetti della chemioterapia su eritrociti e trombociti

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa.

È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre precauzioni speciali

Non è stato studiato l'effetto del filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad esempio nei pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Patologie vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi sono state occasionalmente riportate nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto.

Nei pazienti trattati con malattia acuta del trapianto contro l'ospite (G-CSF) dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto verso l'ospite, GvHD che decessi .

L'aumento dell'attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell'interpretazione dei dati radiologici.

Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

Mobilizzazione

Non vi sono studi randomizzati di confronto prospettici tra i due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo, o in associazione con chemioterapia mielodepressiva) all'interno della stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra i test di laboratorio di cellule CD34+ dimostra la difficoltà del confronto tra studi differenti. Pertanto è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione dovrebbe essere valutata in relazione agli obiettivi del trattamento per singolo paziente.

Esposizione pregressa ad agenti citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule/kg) o che l'accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione al filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di PBPC, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l'impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ≥ 2,0 x 106 CD34+ cellule/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle PBPC

La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l'obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l'efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o >60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e di leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/L attribuiti alla procedura di leucaferesi.

Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 109/L.

Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell'emostasi.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Dopo l'uso di G-CSF in donatori sani sono state osservate anormalità citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti è sconosciuto. Tuttavia, il rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

Precauzioni speciali in riceventi di PBPC mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni speciali nei pazienti con NCG

Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita severa che sviluppino leucemia o che manifestino evoluzione a leucemia.

Emocromo

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell'emocromo.

Trasformazione in leucemia o in syndrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCG e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inzio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonchè una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con NCG trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con severa NCG possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Altre precauzioni speciali

Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse.

L'ematuria è stata comune e la proteinuria si è verificata in un piccolo numero di pazienti. L'esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l'efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate.

Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV

Emocromo

La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l'ANC durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l'ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 µg)/die di filgrastim, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell'ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell'ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell'ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di prodotti medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con filgrastim da solo non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Poichè, con l'impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell'ematocrito .

Infezioni e neoplasie maligne causa della mielosoppressione

Una neutropenia può essere dovuta all'infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente dimostrati gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o a neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo.

Tutti i pazienti

Il tappo dello stantuffo della siringa di Nivestim e la copertura dell'ago non contengono lattice di gomma naturale.

Nivestim contiene sorbitolo (E420). I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Nivestim contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio perdose da 0,6 mg/ml o 0,96 mg/ml, è cioè essenzialmente senza sodio.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente riportato nella cartella clinica del paziente.


INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Nivestim 30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml

La sicurezza e l'efficacia del filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state dimostrate in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l'uso di filgrastim non è consigliato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-Fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell'ambito di studi clinici.

Poichè il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l'effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia nociva.


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Nivestim 30 MU (300 mcg/0,5 ml) soluz. iniett./inf. uso sottoc. o ev 1 siringa preriempita 0,5 ml

Gli effetti di un sovradosaggio del filgrastim non sono stati dimostrati.

La sospensione della terapia con filgrastim normalmente comporta un calo del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni e ripristino dei valori normali entro 1-7 giorni.


CONSERVAZIONE



Conservare e trasportare in frigorifero (da 2°C a 8°C).

Non congelare.

Conservare le siringhe pre-riempite nella confezione esterna per proteggerle dalla luce.

L'esposizione accidentale a temperature di congelamento fino a 24 ore non ha effetti negativi sulla stabilità di Nivestim. La siringa pre-riempita congelata può essere scongelata e rimessa in frigorifero per l'impiego successivo. Qualora l'esposizione alle basse temperature dovesse essere maggiore di 24 ore oppure se congelata per più di una volta allora Nivestim NON deve essere più utilizzato.

Entro il suo periodo di validità e per l'impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25°C) per una sola volta e fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere più messo in frigorifero e va eliminato.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere paragrafo (qui non riportato) 6.3.






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