Stivarga 40 mg 84 compresse

Stivarga 40 mg 84 compresse è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo, epatologo, gastroenterologo, internista (classe A), a base di regorafenib, appartenente al gruppo terapeutico Antineoplastici. E' commercializzato in Italia da Bayer S.p.A.


INDICE SCHEDA

• INFORMAZIONI GENERALI
• FOGLIETTO ILLUSTRATIVO (PDF)
• INDICAZIONI TERAPEUTICHE
• CONTROINDICAZIONI
• AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO
• INTERAZIONI
• SOVRADOSAGGIO
• GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
• GUIDA DI VEICOLI E USO DI MACCHINARI
• PRINCIPIO ATTIVO
• ECCIPIENTI
• SCADENZA E CONSERVAZIONE
• NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE

INFORMAZIONI GENERALI

TITOLARE:

Bayer AG

CONCESSIONARIO:

Bayer S.p.A.

MARCHIO

Stivarga

CONFEZIONE

40 mg 84 compresse

FORMA FARMACEUTICA
compresse rivestite

PRINCIPIO ATTIVO
regorafenib

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici

CLASSE
A

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti: oncologo, epatologo, gastroenterologo, internista

PREZZO
3449,34 €


FOGLIETTO ILLUSTRATIVO (PDF)

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INDICAZIONI TERAPEUTICHE

A cosa serve Stivarga? Perchè si usa?

Stivarga è indicato in monoterapia per il trattamento dei pazienti adulti affetti da

• carcinoma metastatico del colon-retto precedentemente trattati oppure non candidabili al trattamento con le terapie disponibili. Queste comprendono chemioterapia a base di fluoropirimidina, una terapia anti-VEGF ed una terapia anti-EGFR (vedere paragrafo 5.1).
• tumori stromali gastrointestinali (gastrointestinal stromal tumors, GIST) non resecabili o metastatici, dopo progressione di malattia o intolleranti al trattamento precedente con imatinib e sunitinib.
• epatocarcinoma (Hepato Cellular Carcinoma, HCC) precedentemente trattato con sorafenib.

CONTROINDICAZIONI

Quando non dev'essere usato Stivarga?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO

Cosa serve sapere prima di prendere Stivarga?

Effetti sul fegato

Nei pazienti trattati con Stivarga sono state frequentemente osservate alterazioni degli indici di funzionalità epatica (alanina-aminotransferasi [ALT], aspartato-aminotransferasi [AST] e bilirubina). In una piccola percentuale di pazienti sono state osservate alterazioni severe (grado 3-4) e compromissione epatica con manifestazioni cliniche (inclusi insufficienza epatica e casi con esito fatale) (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di alterazioni severe degli indici di funzionalità epatica e di disfunzione epatica nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto ai pazienti caucasici (vedere paragrafo 4.2).

Si consiglia di effettuare le analisi di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima d'iniziare il trattamento con Stivarga e di monitorare strettamente il paziente (almeno ogni due settimane) nei primi 2 mesi di trattamento. In seguito, il monitoraggio deve proseguire con cadenza almeno mensile ed in base alle esigenze cliniche.

Regorafenib è un inibitore della uridindifosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con sindrome di Gilbert può manifestarsi una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata).

Per i pazienti che presentano un peggioramento degli indici di funzionalità epatica considerato correlato al trattamento con Stivarga (cioè senza altra causa evidente, come colestasi postepatica o progressione della malattia), devono essere seguite le indicazioni sulle modifiche di dose e sul monitoraggio riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).

Regorafenib è eliminato principalmente per via epatica.

Si raccomanda uno stretto monitoraggio generale dei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). L'uso di Stivarga non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C), perché Stivarga non è stato studiato in questa popolazione e l'esposizione potrebbe essere aumentata in questi pazienti.

Infezioni

Stivarga è stato associato ad un'aumentata incidenza di eventi infettivi, alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8).

Nei casi di peggioramenti degli eventi infettivi, deve essere considerata l'interruzione del trattamento con Stivarga.

Emorragia

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di eventi emorragici, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale (vedere paragrafo 4.8). L'emocromo ed i parametri di coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni predisponenti alle emorragie e nei pazienti trattati congiuntamente con anticoagulanti (ad es. warfarin e fenprocumone) o con altri medicinali che aumentano il rischio emorragico. Nei pazienti con cirrosi epatica, uno standard di cura da eseguire prima di iniziare il trattamento con Stivarga è lo screening per valutare la presenza di varici esofagee e il loro eventuale trattamento. In caso di emorragie severe che richiedono un intervento medico urgente dev‘essere presa in considerazione l'interruzione definitiva del trattamento con Stivarga.

Perforazione e fistola gastrointestinale

Nei pazienti trattati con Stivarga sono state osservate perforazioni (anche con esito fatale) e fistole gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). È noto che tali eventi possono essere comuni complicanze correlate alla patologia nei pazienti con neoplasie maligne intraddominali. Nei pazienti che sviluppano perforazione o fistola gastrointestinale si raccomanda l'interruzione del trattamento con Stivarga.

Ischemia cardiaca ed infarto cardiaco

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di ischemia e infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con angina instabile o angina di nuova insorgenza (entro 3 mesi dall'inizio della terapia con Stivarga), infarto miocardico recente (entro 6 mesi dall'inizio della terapia con Stivarga) e quelli con scompenso cardiaco di grado 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) sono stati esclusi dagli studi clinici.

I pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica devono essere monitorati in relazione ai segni ed ai sintomi clinici d‘ischemia miocardica. Nei pazienti che sviluppano ischemia e/o infarto cardiaco si raccomanda di interrompere il trattamento con Stivarga fino alla risoluzione della patologia. La decisione di riprendere la terapia con Stivarga dev‘essere basata su un'attenta valutazione dei potenziali benefici e dei rischi nel singolo paziente. In assenza di risoluzione, il trattamento con Stivarga dev'essere definitivamente interrotto.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SEPR)

In associazione al trattamento con Stivarga sono stati riportati casi di SEPR (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi di SEPR comprendono convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di SEPR richiede la conferma tramite acquisizione di immagini cerebrali. Nei pazienti che sviluppano SEPR si consigliano l'interruzione del trattamento con Stivarga, il controllo dell'ipertensione ed un trattamento di supporto per gli altri sintomi.

Ipertensione arteriosa

Stivarga è stato associato a un aumento dell'incidenza di ipertensione arteriosa (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa dev‘essere controllata prima di iniziare il trattamento con Stivarga. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa e di trattare l'ipertensione in accordo con la normale pratica clinica. In caso di ipertensione severa o persistente nonostante un adeguato trattamento medico, la terapia dev‘essere interrotta temporaneamente e/o la dose dev‘essere ridotta a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.2). In caso di crisi ipertensiva, il trattamento con Stivarga dev‘essere interrotto.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Stivarga, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Microangiopatia trombotica (TMA)
La microangiopatia trombotica (TMA), che include la porpora trombotica trombocitopenica (PTT), è stata associata all'uso di regorafenib (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di TMA deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre. Nei pazienti che sviluppano TMA, la terapia con regorafenib deve essere interrotta ed è necessario un trattamento immediato. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della TMA.

Complicanze nel processo di cicatrizzazione
Poiché i medicinali con proprietà antiangiogeniche possono sopprimere od interferire con la cicatrizzazione delle ferite, per precauzione si raccomanda l'interruzione temporanea del trattamento con Stivarga nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore. La decisione di riprendere la terapia con Stivarga dopo un intervento di chirurgia maggiore deve basarsi sul riscontro clinico di un'adeguata cicatrizzazione della ferita.

Tossicità dermatologica

La reazione cutanea mano-piede o Sindrome da Eritrodisestesia Palmo-Plantare (EPP) e l'eruzione cutanea rappresentano le reazioni avverse dermatologiche osservate più frequentemente con Stivarga (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di EPP nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto ai pazienti caucasici (vedere paragrafo 4.2). Le misure preventive per l'EPP comprendono il controllo delle callosità e l'uso di calzature imbottite e guanti per evitare una pressione eccessiva a livello palmare e plantare. La gestione dell'EPP può comprendere l'utilizzo di creme cheratolitiche (ad es. creme a base di urea, acido salicilico od alfa-idrossiacido applicate in piccola quantità solo sulle aree affette) e creme idratanti (da applicare liberamente) per il sollievo della sintomatologia. Nei casi severi o persistenti devono essere prese in considerazione la riduzione della dose e/o l'interruzione temporanea del trattamento con Stivarga, oppure l'interruzione definitiva del trattamento con Stivarga (vedere paragrafo 4.2).

Alterazioni delle analisi biochimiche e metaboliche di laboratorio

Stivarga è stato associato ad un aumento dell'incidenza di anomalie elettrolitiche (comprendenti ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatriemia ed ipopotassiemia) e di anomalie metaboliche (comprendenti aumenti dell'ormone stimolante la tiroide, della lipasi e dell'amilasi). Tali anomalie sono generalmente di entità da lieve a moderata, non associate a manifestazioni cliniche e non richiedono abitualmente interruzioni o riduzioni della dose. Durante il trattamento con Stivarga si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici e metabolici e, se necessario, un'adeguata terapia sostitutiva conforme alla comune pratica clinica. Una riduzione della dose o l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento con Stivarga devono essere prese in considerazione in caso di anomalie significative persistenti o ricorrenti (vedere paragrafo 4.2).

Informazioni importanti su alcuni componenti

Questo medicinale contiene 56,06 mg di sodio per dose giornaliera da 160 mg, equivalente al 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ogni dose giornaliera da 160 mg contiene 1,68 mg di lecitina (derivata dalla soia).


INTERAZIONI

Quali farmaci, principi attivi o alimenti possono interagire con l'effetto di Stivarga?

Inibitori di CYP3A4 e UGT1A9 / induttori di CYP3A4

I dati in vitro indicano che regorafenib è metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e dall'uridina difosfato glucuronosil transferasi UGT1A9.

La somministrazione di ketoconazolo (400 mg per 18 giorni), un inibitore potente di CYP3A4, con una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 5) ha aumentato l'esposizione media a regorafenib (AUC) del 33% circa e ridotto l'esposizione media ai metaboliti attivi, M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil), del 90% circa. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di inibitori potenti dell'attività di CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo), perché il loro effetto sull'esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti allo steady-state non è stato studiato.

Durante il trattamento con regorafenib dev'essere evitata la somministrazione concomitante di un inibitore potente di UGT1A9 (ad es. acido mefenamico, diflunisal e acido niflumico), perché il loro effetto sull'esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti allo steady state non è stato studiato.

La somministrazione di rifampicina (600 mg per 9 giorni), un induttore potente di CYP3A4, con una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 7) ha ridotto l'AUC di regorafenib del 50% circa e aumentato di 3-4 volte l'esposizione media al metabolita attivo M-5, mentre non ha modificato l'esposizione al metabolita attivo M-2. Anche altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) possono aumentare il metabolismo di regorafenib. L'uso di induttori potenti di CYP3A4 dev‘essere evitato, oppure dev‘essere preso in considerazione l'utilizzo concomitante di un medicinale alternativo che non induca, o induca in misura minima, il CYP3A4.

Substrati di UGT1A1 e UGT1A9

I dati in vitro indicano che regorafenib e il suo metabolita attivo M-2 inibiscono la glucuronidazione mediata da UGT1A1 e UGT1A9, mentre M-5 inibisce solo UGT1A1 a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state. La somministrazione di regorafenib con un'interruzione di 5 giorni prima della somministrazione di irinotecan ha aumentato del 44% circa l'AUC di SN-38, un substrato di UGT1A1 e metabolita attivo di irinotecan. È stato inoltre osservato un aumento dell'AUC di irinotecan, pari al 28% circa. Ciò indica che la somministrazione congiunta di regorafenib può aumentare l'esposizione sistemica ai substrati di UGT1A1 e UGT1A9.

Substrati della Proteina di Resistenza del Tumore alla Mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e della P-glicoproteina

La somministrazione di regorafenib (160 mg per 14 giorni) prima della somministrazione di una singola dose di rosuvastatina (5 mg), un substrato della BCRP, ha portato ad un aumento di 3,8 volte dell'esposizione media (AUC) di rosuvastatina e all'aumento di 4,6 volte della C_max.

Questo indica che la co-somministrazione di regorafenib potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di altri substrati della BCRP concomitanti (es. metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Pertanto è raccomandato uno stretto monitoraggio del paziente riguardo a segni e sintomi di un'aumentata esposizione ai substrati della BCRP.

Dati clinici indicano che regorafenib non ha effetti sulla farmacocinetica della digossina e pertanto può essere utilizzato in concomitanza con i substrati della P-glicoproteina, come la digossina, senza un'interazione farmaceutica clinicamente significativa.

Inibitori della P-glicoproteina e di BCRP/Induttori della P-glicoproteina e di BCRP

Gli studi in vitro indicano che i metaboliti attivi M-2 e M-5 sono substrati della P-glicoproteina e di BCRP. Gli inibitori e gli induttori di BCRP e della P-glicoproteina possono interferire con l'esposizione di M-2 e M-5. La rilevanza clinica di questi dati non è nota (vedere sezione 5.2).

Substrati selettivi delle isoforme CYP

I dati in vitro indicano che regorafenib è un inibitore competitivo del citocromo CYP2C8 (valore K_i di 0,6 micromolare), CYP2C9 (valore K_i di 4,7 micromolare), CYP2B6 (valore K_i di 5,2 micromolare) a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state (picco di concentrazione plasmatica di 8,1 micromolare). La potenza inibitoria in vitro nei confronti di CYP3A4 (valore K_i di 11,1 micromolare) e CYP2C19 (valore K_i di 16,4 micromolare) si è dimostrata meno pronunciata.

È stato condotto uno studio clinico basato su substrati sonda, volto a valutare l'effetto della somministrazione di 160 mg di regorafenib per 14 giorni sulla farmacocinetica dei substrati sonda di CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (midazolam).

I dati farmacocinetici indicano che regorafenib può essere somministrato concomitantemente a substrati di CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 senza che si verifichi un'interazione farmacologica clinicamente rilevante (vedere anche paragrafo 4.4).

Antibiotici

Il profilo concentrazione-tempo indica che regorafenib ed i suoi metaboliti possono essere soggetti al circolo enteroepatico (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di neomicina, un agente antimicrobico a basso assorbimento usato per eradicare la microflora gastrointestinale (che può interferire con il circolo enteroepatico di regorafenib), non ha effetto sull'esposizione a regorafenib, ma è' stata osservata una diminuzione di circa l'80% nell'esposizione ai metaboliti attivi M-2 e M-5 che hanno dimostrato in vitro e in vivo un'attività farmacologica comparabile a quella di regorafenib. La rilevanza clinica di questa interazione con la neomicina non è nota ma è possibile che l'efficacia di regorafenib risulti ridotta.

Interazioni farmacocinetiche con altri antibiotici non sono state studiate.

Sostanze sequestranti gli acidi biliari

Regorafenib, M-2 e M-5 possono essere soggetti a circolazione enteroepatica (vedere paragrafo 5.2). Le sostanze sequestranti i sali biliari, come la colestiramina e cholestagel, possono interagire con regorafenib formando un complesso insolubile che può influenzare l'assorbimento (o il riassorbimento), causando così potenzialmente una diminuzione dell'esposizione. Il significato clinico di questa potenziale interazione non è noto, ma può comportare una diminuzione dell'efficacia di regorafenib.


SOVRADOSAGGIO

Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Stivarga?

La dose più alta di Stivarga analizzata in ambito clinico è stata di 220 mg al giorno. Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza a questa dose sono stati eventi dermatologici, disfonia, diarrea, infiammazione delle mucose, bocca secca, riduzione dell'appetito, ipertensione e affaticamento.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Stivarga. In caso di sospetto sovradosaggio, il medico deve interrompere immediatamente il trattamento con Stivarga, avviare la miglior terapia di supporto ed osservare il paziente fino alla stabilizzazione clinica.


GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

E' possibile prendere Stivarga durante la gravidanza e l'allattamento?

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono essere informate che regorafenib può causare danni al feto..

Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 8 settimane dopo il termine della terapia.

Gravidanza

Non esistono dati relativi all'uso di regorafenib in donne in gravidanza.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, si ritiene che regorafenib possa indurre danni al feto se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Stivarga non dev‘essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario e dopo un'attenta valutazione del beneficio per la donna e del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se regorafenib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Nel ratto, regorafenib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Regorafenib può compromettere la crescita e lo sviluppo del lattante (vedere paragrafo 5.3).

L'allattamento con latte materno dev‘essere interrotto durante il trattamento con Stivarga.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto di Stivarga sulla fertilità umana. I risultati degli studi sugli animali indicano che regorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).


GUIDA DI VEICOLI E USO DI MACCHINARI

Effetti di Stivarga sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Stivarga sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti manifestano sintomi che riducono la loro capacità di concentrazione e di reazione durante il trattamento con Stivarga, è opportuno che non guidino veicoli e non usino macchinari fino alla scomparsa di tale effetto.


PRINCIPIO ATTIVO


Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di regorafenib.

Eccipienti con effetti noti

Ogni dose giornaliera da 160 mg contiene 2,438 mmol (o 56,06 mg) di sodio (vedere paragrafo 4.4).

Ogni dose giornaliera da 160 mg contiene 1,68 mg di lecitina (derivata dalla soia) (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


ECCIPIENTI


Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Povidone (K-25)

Silice colloidale anidra

Pellicola di rivestimento

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Lecitina (derivata dalla soia)

Macrogol 3350

Polivinil alcol, parzialmente idrolizzato

Talco

Biossido di titanio (E171)


SCADENZA E CONSERVAZIONE


Scadenza: 36 mesi

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.


NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE


Flacone in HDPE bianco opaco chiuso con un tappo a vite in PP/PP (polipropilene) dotato di sigillo e con un setaccio molecolare come disseccante.

Ogni flacone contiene 28 compresse rivestite con film.

Confezioni

Confezioni da 28 compresse rivestite con film.

Confezione da 84 compresse rivestite con film (3 flaconi da 28).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Data ultimo aggiornamento: 12/09/2023

Nota: Nel contenuto della scheda possono essere presenti dei riferimenti a paragrafi non riportati.

Fonte: CODIFA - L'informatore farmaceutico