Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

Ultimo aggiornamento: 03 luglio 2018
Farmaci - Tacrolimus Mylan

Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Mylan S.p.A.

MARCHIO

Tacrolimus Mylan

CONFEZIONE

5 mg 30 capsule rigide

ALTRE CONFEZIONI DI TACROLIMUS MYLAN DISPONIBILI

PRINCIPIO ATTIVO
tacrolimus

FORMA FARMACEUTICA
capsula

GRUPPO TERAPEUTICO
Immunosoppressivi

CLASSE
A

RICETTA
medicinale soggetto a ricetta medica da rinnovare di volta in volta

PREZZO
241,51 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi.


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a eventi avversi gravi, compreso il rigetto dell'organo o altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione al tacrolimus. I pazienti devono essere tenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il regime posologico quotidiano corrispondente; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti .

Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazione delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente rilevanti, devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.

Sostanze con potenziale di interazione

Quando sostanze con un potenziale di interazione , in particolare, potenti inibitori del CYP3A4 (quali telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina), o induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, rifabutina) vengono combinati con tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus.

Durante la terapia con tacrolimus devono essere evitate le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni erboristiche a causa del rischio di interazioni che può portare o ad una diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue ed una riduzione dell'effetto clinico del tacrolimus o a un aumento delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicità da tacrolimus .

La somministrazione combinata di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario porre attenzione quando viene somministrato il tacrolimus a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina .

Deve essere evitata l'assunzione di elevate quantità di potassio e di diuretici risparmiatori di potassio .

Alcune associazioni di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici e neurotossici possono incrementare il rischio di questi effetti .

Vaccinazioni

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può essere meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati.

Patologie gastrointestinali

Vi sono state segnalazioni di perforazione intestinale nei pazienti trattati con tacrolimus. Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento clinicamente importante che può sfociare in una condizione potenzialmente letale o grave, devono essere considerate terapie di tipo adeguato immediatamente dopo l'esordio di sintomi o segni sospetti.

Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, sono raccomandati monitoraggi supplementari delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.

Patologie cardiache

In rari casi sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono rivelate reversibili, in quanto si sono verificate principalmente nei bambini in presenza di concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus molto più elevate dei livelli consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico di fluidi ed edema. Di conseguenza, i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini piccoli e i pazienti che ricevono una forte immunosoppressione, devono essere controllati mediante procedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente, dopo tre mesi e, successivamente, dopo 9-12 mesi). In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose della terapia di tacrolimus oppure il passaggio al trattamento con un altro farmaco immunosoppressore. Il tacrolimus può causare il prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta. Si deve esercitare cautela in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, inclusi i pazienti con una storia personale o familiare di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e alterazioni elettrolitiche. Si deve anche usare cautela in pazienti con diagnosi o con sospetto di sindrome congenita del QT lungo o prolungamento dell'intervallo QT acquisito o in pazienti in terapia con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o note per aumentare l'esposizione a tacrolimus .

Disturbi linfoproliferativi e tumori

Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi associati ad Epstein Barr Virus (EBV)-associati . I pazienti trasferiti a terapia con tacrolimus non devono ricevere un trattamento antilinfocitario concomitante. È stato osservato che bambini molto piccoli (< 2 anni) EBV-VCA negativi presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative. Di conseguenza, in questo gruppo di pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con tacrolimus. Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono di per sé indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma.

Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressori, il rischio di un tumore secondario non è noto .

Come nel caso di altri agenti immunosoppressori, a causa del rischio potenziale di alterazioni maligne della pelle, l'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando indumenti protettivi e utilizzando un filtro solare con un alto fattore di protezione.

Infezioni opportunistiche

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso tacrolimus, sono esposti a un maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi). Tra queste patologie sono annoverate la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Tali infezioni sono spesso associate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono avere esiti gravi o addirittura fatali che i medici devono tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.

Aplasia specifica della serie rossa

Casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA) sono stati segnalati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie di base o terapie concomitanti associate a PRCA.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (ad esempio una risonanza magnetica). Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni insieme all'immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si è ristabilita completamente dopo che sono state adottate le misure opportune.

Eccipienti

TACROLIMUS MYLAN GENERICS contiene lattosio. I pazienti con problemi ereditari rari quali intolleranza al galattosio, deficit di lattasi oppure malassorbimento di glucosio-galattosio devono evitare di assumere questo medicinale.


INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di prodotti medicinali o preparati erboristici notoriamente in grado di provocare inibizione o induzione del CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne i livelli ematici. Si raccomanda quindi fortemente di monitorare con attenzione i livelli ematici di tacrolimus così come il prolungamento dell'intervallo QT (con ECG), la funzionalità renale e altri effetti indesiderati, quando sostanze in grado di alterare il CYP3A4 vengono utilizzate simultaneamente e di interrompere o aggiustare la dose di tacrolimus in modo appropriato per mantenere una costante esposizione al tacrolimus .

Inibitori del metabolismo

Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di aumentare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l'antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o gli inibitori delle proteasi dell'HCV (ad es. telaprevir, boceprevir). L'uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus.

Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi erboristici (cinesi) contenti estratti di Schisandra sphenanthera, nota anche come vite di Magnolia meridionale o bacca dei 5 sapori.

Le seguenti sostanze hanno dimostrato in vitro di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina.

È stato segnalato che l'assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus e deve quindi essere evitata. Il lansoprazolo e la ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo del tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero.

Considerazioni in merito al legame con le proteine

Altre interazioni potenziali che possono portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Il tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (ad es. antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).

Altre interazioni potenziali che possono aumentare l'esposizione sistemica a tacrolimus comprendono l'agente procinetico, metoclopramide, cimetidina e magnesio-alluminio idrossido.

Induttori del metabolismo

In clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente rilevanti sono state osservate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus.

Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o di diminuire i livelli ematici di tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus.

Effetti del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

Il tacrolimus è noto quale inibitore del CYP3A4; l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali.

L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di somministrazione contemporanea di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina .

È dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina.

Poiché tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere quali misure contraccettive utilizzare.

Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni del tacrolimus con le statine. I dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus.

Dati derivati dagli studi negli animali hanno mostrato che il tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l'emivita del pentobarbital e del fenazone.

Altre interazioni che hanno condotto a effetti clinicamente negativi

L'uso concomitante di tacrolimus con altri medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare questi effetti (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo+trimetoprim, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir).

Durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in associazione con il tacrolimus è stata osservata un'accresciuta nefrotossicità.

Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato con iperkaliemia o con l'aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l'assunzione di potassio a dosi elevate oppure evitare l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone) .

Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati .


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

La terapia con TACROLIMUS MYLAN GENERICS richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato e attrezzato.

La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti con trapianto.

Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell'organo o a un aumento dell'incidenza degli effetti indesiderati, compresa una scarsa o eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti dell'esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere tenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il regime posologico quotidiano corrispondente; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti . Dopo il passaggio a qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che sia mantenuta l'esposizione sistemica al tacrolimus.

Considerazioni generali

Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale. La dose di tacrolimus deve essere stabilita innanzitutto in base alle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico . Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.

Il tacrolimus può essere somministrato per endovena o per via orale. Generalmente, l'assunzione di tacrolimus può essere iniziata per via orale, se necessario, somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua, tramite intubazione naso-gastrica. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio, tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La dose di TACROLIMUS MYLAN GENERICS può variare in base al regime immunosoppressore prescelto.

Modo di somministrazione

La dose giornaliera deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. Le capsule devono essere deglutite con un liquido (preferibilmente acqua).

Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti .

I pazienti devono essere informati di non ingerire il dessicante.

Durata del trattamento

Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Dosi raccomandate – Trapianto di fegato

Profilassi del rigetto del trapianto - adulti

La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,10-0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,01-0,05 mg/kg/die.

Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici

Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,05 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia del rigetto – pazienti adulti e pediatrici

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità , potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di tacrolimus.

Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACROLIMUS MYLAN GENERICS, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni speciali".

Dosi raccomandate - Trapianto di rene

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,20-0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico.

Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un una dose di 0,05-0,10 mg/kg/die.

Profilassi del rigetto del trapianto – pazienti pediatrici

Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un una dose di 0,075- 0,100 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia del rigetto – pazienti adulti e pediatrici

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità , potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di TACROLIMUS MYLAN GENERICS.

Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACROLIMUS MYLAN GENERICS, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni speciali".

Dosi raccomandate - Trapianto di cuore

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

Il tacrolimus può essere utilizzato contemporaneamente con l'induzione con anticorpi (permettendo un'introduzione ritardata della terapia con tacrolimus) o, in alternativa, in pazienti clinicamente stabili senza induzione con anticorpi.

In seguito all'induzione con anticorpi, la terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal completamento dell'intervento chirurgico, appena le condizioni cliniche del paziente sono stabilizzate. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, deve essere iniziata una terapia di tacrolimus per via endovenosa alla dose di 0,01-0,02 mg/kg/die come infusione continua per 24 ore.

È stata pubblicata una strategia alternativa in cui il tacrolimus era stato somministrato per via orale entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio era stato riservato a pazienti senza disfunzione di organo (ad es. disfunzione renale). In questo caso, è stata utilizzata una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg al giorno in associazione con micofenolato mofetil e corticosteroidi o in associazione con sirolimus e corticosteroidi.

Profilassi del rigetto del trapianto – pazienti pediatrici

Il tacrolimus è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpi nei trapianti di cuore pediatrici. Nei pazienti senza induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus viene iniziata per via endovenosa, la dose raccomandata d'inizio è 0,03 - 0,05 mg/kg/die come infusione continua di 24 ore finalizzata al raggiungimento della concentrazione ematica complessiva di tacrolimus di 15 – 25 ng/ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale non appena clinicamente possibile. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die iniziando dalle 8 alle 12 ore dopo l'interruzione della terapia endovenosa.

In seguito all'induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus è iniziata per via orale, la dose d'inizio raccomandata è 0,10 - 0,30 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici

Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia del rigetto – pazienti adulti e pediatrici

Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Nei pazienti adulti convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Nei pazienti pediatrici convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,20-0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera).

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACROLIMUS MYLAN GENERICS, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni speciali".

Dosi raccomandate - Terapia del rigetto, altri allotrapianti

Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, pancreas e intestino sono basate su limitati dati di studi clinici prospettici. In pazienti sottoposti a trapianto di polmone, il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,10-0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici in popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici minimi di tacrolimus nei limiti raccomandati.

Pazienti con compromissione renale

Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).

Pazienti in età pediatrica

In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi ½ - 2 volte più elevate delle dosi per pazienti adulti per raggiungere livelli ematici simili.

Pazienti anziani

I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Conversione da ciclosporina

Occorre prestare attenzione prima di passare dalla terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus . La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia con tacrolimus viene iniziata 12-24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.

Raccomandazioni sulla concentrazione target nel sangue intero

La dose deve essere basata principalmente sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente.

Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, incluso un test immunoenzimatico microparticellare (MEIA) semi-automatizzato. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e con conoscenza del metodo d'analisi impiegato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con dosaggio immunologico su sangue intero.

I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. Quando viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 12 ore circa dall'ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché TACROLIMUS MYLAN GENERICS è un prodotto medicinale a bassa clearance, dopo gli aggiustamenti al regime posologico possono essere necessari diversi giorni prima che le variazioni nei livelli del ematici siano visibili. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel primo periodo successivo al trapianto e periodicamente durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti del regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero .

L'analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche.

Nella pratica clinica, nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell'intervallo 5-20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato e nell'intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell'intervallo 5-15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

Sintomi

Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio. Sono stati segnalati diversi casi di sovradosaggio accidentale; i sintomi includevano tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, aumentati livelli ematici di azoto ureico ed elevate concentrazioni di creatinina sierica e aumento dei livelli di alanina aminotrasferasi.

Trattamento

Non è disponibile alcun antidoto specifico per la terapia con TACROLIMUS MYLAN GENERICS. In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico.

A causa dell'elevato peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell'elevato legame alle proteine plasmatiche e agli eritrociti, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l'emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione conseguente a intossicazione orale, può essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l'uso di adsorbenti (come il carbone attivo) se assunti immediatamente dopo l'ingestione.


EFFETTI INDESIDERATI



Quali sono gli effetti collaterali di Tacrolimus Mylan 5 mg 30 capsule rigide

Il profilo delle reazioni avverse al farmaco associate all'impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di più farmaci.

Molte delle reazioni avverse al farmaco di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra essere associata con una più bassa incidenza di reazioni avverse rispetto all'uso endovenoso. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate sotto in ordine decrescente di frequenza dell'incidenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Come già noto nel caso di altri potenti immunosoppressori, i pazienti che ricevono tacrolimus sono frequentemente a rischio aumentato per infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata.

In pazienti trattati con immunosoppressori, tacrolimus compreso, sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono a rischio aumentati di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, inclusi disturbi linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei maligni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie dei parametri eritrocitari

Non comune: coagulopatie, anomalie delle prove di coagulazione e di sanguinamento, pancitopenia, neutropenia

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia

Non noto: aplasia specifica della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi .

Patologie endocrine

Raro: irsutismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperkaliemia

Comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti          

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia

Comune: sintomi di ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali

Non comune: disturbi psicotici

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, tremore

Comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiro, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso          

Non comune: coma, emorragie del sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia

Raro: ipertonia

Molto raro: miastenia

Patologie dell'occhio

Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi dell'occhio

Non comune: cataratta

Raro: cecità

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito

Non comune: ipoacusia

Raro: sordità neurosensoriale

Molto raro: compromissione dell'udito

Patologie cardiache

Comune: patologie ischemiche delle arterie coronarie, tachicardia

Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni

Raro: versamento pericardico

Molto raro: Torsades de Pointes

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari

Non comune: infarto, trombosi venosa profonda degli arti, shock

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni

Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, nausea

Comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatiti e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali

Non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico

Raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica

Patologie epatobiliari

Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite

Raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumentata sudorazione

Non comune: dermatite, fotosensibilità

Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, crampi muscolari, dolori agli arti, dolore alla schiena,

Non comune: patologie articolari

Raro: diminuzione della mobilità

Patologie renali e delle vie urinarie

Molto comune: insufficienza renale

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali

Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune:   dismenorrea e sanguinamento uterino

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, alterazione della percezione della temperatura corporea

Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sentirsi nervoso, sensazione di anormalità

Raro: sete, cadute, ulcera, costrizione toracica

Molto raro: aumento del tessuto adiposo

Esami diagnostici

Comune: alterazioni della funzione e degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso

Non comune: esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati, aumento dell'amilasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso

Molto raro: ecocardiogramma alterato, QT prolungato nell'elettrocardiogramma

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: disfunzione primaria di trapianto

Sono stati osservati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. È stato segnalato un certo numero di casi di rigetto dell'organo a essi associati (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


CONSERVAZIONE



Conservare a temperatura inferiore ai 30° C, nella confezione originale, per proteggere il medicinale dall'umidità e dalla luce.






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