Xalkori 60 capsule 250 mg in blister

30 novembre 2020
Farmaci - Xalkori

Xalkori 60 capsule 250 mg in blister



Foglietto illustrativo Xalkori 60 capsule 250 mg in blister: a cosa serve, come si usa, controindicazioni.


Xalkori 60 capsule 250 mg in blister è un farmaco a base di crizotinib, appartenente al gruppo terapeutico Antineoplastici, inibitori delle proteasi. E' commercializzato in Italia da Pfizer S.r.l.


INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


TITOLARE AIC:

Pfizer Europe MA EEIG

CONCESSIONARIO:

Pfizer S.r.l.

MARCHIO

Xalkori

CONFEZIONE

60 capsule 250 mg in blister

FORMA FARMACEUTICA
capsula

ALTRE CONFEZIONI DI XALKORI DISPONIBILI

PRINCIPIO ATTIVO
crizotinib

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici, inibitori delle proteasi

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - oncologo, radioterapista, pneumologo, internista

PREZZO
9737,36 €


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Foglietto illustrativo Xalkori (crizotinib)

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INDICAZIONI TERAPEUTICHE


A cosa serve Xalkori (crizotinib)? Perchè si usa?


XALKORI in monoterapia è indicato per:
  • Il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato
  • Il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato
  • Il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ROS1 in stadio avanzato


CONTROINDICAZIONI


Quando non dev'essere usato Xalkori (crizotinib)


Ipersensibilità a crizotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO


Cosa serve sapere prima di prendere Xalkori (crizotinib)


Valutazione dello stato ALK e ROS1

Quando si valuta lo stato ALK o ROS1 di un paziente, è importante scegliere una metodologia ben convalidata e solida, per evitare determinazioni falso-negative o falso-positive.

Epatotossicità

Si sono verificati alcuni casi di epatotossicità indotta dal farmaco (inclusi casi con esito fatale) in pazienti trattati con crizotinib nei vari studi clinici (vedere paragrafo 4.8). I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati una volta a settimana durante i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese e come clinicamente indicato, con test più frequenti in caso di tossicità di Grado 2, 3 o 4. Per i pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi, vedere paragrafo 4.2.

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Nei pazienti trattati con crizotinib può verificarsi malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD)/polmonite grave, pericolosa per la vita del paziente o fatale. I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Il trattamento con crizotinib deve essere sospeso se si sospetta ILD/polmonite. La ILD/polmonite indotta da farmaco deve essere considerata nella diagnosi differenziale di pazienti con patologie ILD-simili quali: polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta (acute respiratory distress syndrome – ARDS), alveolite, infiltrazione polmonare, infezione polmonare, edema polmonare, malattia polmonare ostruttiva cronica, effusione pleurica, polmonite da aspirazione, bronchite, bronchiolite obliterativa e bronchiectasia. Si devono escludere altre cause potenziali di ILD/polmonite e si deve interrompere definitivamente crizotinib nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). 

Prolungamento dell'intervallo QT

È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc negli studi clinici, in pazienti trattati con crizotinib (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che può comportare un rischio maggiore di tachiaritmie ventricolari (p. es., torsioni di punta) o morte improvvisa. Occorre considerare i benefici e rischi potenziali di crizotinib prima di iniziare la terapia in pazienti con bradicardia pre-esistente, con anamnesi o predisposizione al prolungamento dell'intervallo QTc, in terapia con antiaritmici o altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente e/o disturbi degli elettroliti. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in questi pazienti ed è richiesto il monitoraggio periodico degli elettrocardiogrammi (ECG), degli elettroliti e della funzionalità renale. In caso di somministrazione di crizotinib, si devono effettuare l'ECG e la valutazione degli elettroliti (p.es., calcio, magnesio, potassio) quanto più possibile in prossimità della prima dose e si raccomanda il monitoraggio periodico con ECG ed elettroliti, specialmente all'inizio del trattamento, in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale ridotta. Correggere gli elettroliti ove necessario. Se l'intervallo QTc aumenta di 60 msec o più dal basale ma l'intervallo QTc è < 500 msec, crizotinib deve essere sospeso e si deve richiedere il parere del cardiologo. Se l'intervallo QTc aumenta fino a 500 msec o più, si deve immediatamente richiedere il parere del cardiologo. Per i pazienti che sviluppano prolungamento dell'intervallo QTc, vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2.

Bradicardia

Negli studi clinici è stata segnalata bradicardia per tutte le cause nel 13% dei pazienti trattati con crizotinib. Nei pazienti che ricevono crizotinib può verificarsi bradicardia sintomatica (es., sincope, capogiri, ipotensione). È possibile che l'effetto completo di crizotinib sulla riduzione della frequenza cardiaca si sviluppi soltanto diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Evitare per quanto possibile l'uso di crizotinib in combinazione con altri agenti bradicardizzanti (es., betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina), a causa dell'aumentato rischio di bradicardia sintomatica. Monitorare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. La modifica della dose non è richiesta nei casi di bradicardia asintomatica. Per la gestione di pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica, vedere i paragrafi Aggiustamenti della dose ed Effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Insufficienza cardiaca

Negli studi clinici con crizotinib e durante la sorveglianza dopo l'immissione in commercio sono state segnalate reazioni avverse di insufficienza cardiaca gravi, potenzialmente fatali o fatali (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con o senza patologie cardiache preesistenti, in trattamento con crizotinib, devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento ponderale per ritenzione di liquidi). Qualora si osservino tali sintomi, si deve considerare la sospensione o la riduzione della dose, o l'interruzione del trattamento, in base ai casi.

Neutropenia e leucopenia

Negli studi clinici con crizotinib in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, è stata segnalata molto comunemente (12%) neutropenia di Grado 3 o 4. La leucopenia di Grado 3 o 4 è stata segnalata comunemente (3%) (vedere paragrafo 4.8). Meno dello 0,5% dei pazienti ha manifestato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Si deve monitorare l'emocromo completo, compresa la formula leucocitaria, come clinicamente indicato, ripetendo più frequentemente le analisi se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4, o se si verifica febbre o infezione (vedere paragrafo 4.2).

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l'utilizzo di crizotinib dopo l'immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8).

Crizotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione intestinale (ad es., anamnesi di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicinali con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale).

L'assunzione di crizotinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. Ènecessario informare i pazienti di quali sono i primi segni di perforazione gastrointestinale e consigliare loro di contattare rapidamente il medico in caso si manifestino tali segni.

Effetti renali

Nei pazienti che hanno partecipato a studi clinici con crizotinib sono stati osservati aumenti della creatinina ematica e riduzione della clearance della creatinina. Insufficienza renale e insufficienza renale acuta sono state segnalate nei pazienti trattati con crizotinib sia negli studi clinici sia nella fase successiva all'immissione in commercio. Sono stati inoltre osservati casi con esito fatale, casi che hanno richiesto emodialisi e casi di iperkaliemia di grado 4. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale dei pazienti al basale e durante la terapia con crizotinib, con particolare attenzione ai soggetti che presentano fattori di rischio o storia precedente di danno renale (vedere paragrafo 4.8).

Danno renale

Se i pazienti presentano danno renale grave che non richiede dialisi peritoneale o emodialisi, è necessario un aggiustamento della dose di crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Effetti sulla vista

Negli studi clinici con crizotinib in pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), difetti del campo visivo di Grado 4, con perdita della vista, sono stati segnalati in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati riportati come potenziali cause della perdita della vista.

Nei pazienti con grave perdita della visione (massima acuità visiva corretta inferiore a 6/60 in uno o entrambi gli occhi), di nuova insorgenza, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2). Deve essere effettuata una visita oculistica che comprenda la misurazione della massima acuità visiva corretta, fotografie della retina, campi visivi, tomografia ottica a radiazione coerente (OCT) e le altre valutazioni opportune in caso di perdita della visione severa di nuova insorgenza. Non ci sono informazioni sufficienti per caratterizzare i rischi della ripresa di crizotinib nei pazienti con grave perdita della visione. La decisione di riprendere il trattamento con crizotinib deve prendere in considerazione il potenziale beneficio per il paziente.

Se il disturbo visivo persiste o peggiora in gravità, si raccomanda una visita oculistica (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni farmaco-farmaco

L'uso concomitante di crizotinib con inibitori o con induttori potenti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di crizotinib con i substrati del CYP3A4 che hanno indici terapeutici ristretti deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Evitare l'uso di crizotinib in associazione ad altri agenti bradicardizzanti, a medicinali noti per prolungare l'intervallo QT e/o ad antiaritmici (vedere paragrafo

4.4 Prolungamento dell'intervallo QT, Bradicardia e paragrafo 4.5).

Interazioni farmaco-alimenti

Il pompelmo o il succo di pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Istologia non-adenocarcinoma

Sono disponibili limitate informazioni nei pazienti con NSCLC ALK positivo e ROS1 positivo ad istologia non-adenocarcinoma, compreso il carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC) (vedere paragrafo 5.1).


INTERAZIONI


Quali farmaci, principi attivi o alimenti possono interagire con l'effetto di Xalkori (crizotinib)


Interazioni farmacocinetiche

Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib

Si prevede che la co-somministrazione di crizotinib con inibitori potenti del CYP3A determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di crizotinib. La co-somministrazione di una singola dose da 150 mg per via orale di crizotinib e ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP3A, ha determinato aumenti dell'esposizione sistemica di crizotinib, con valori dell'area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo, da zero a infinito (AUCinf), e della concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di crizotinib, che sono stati rispettivamente di circa 3,2 e 1,4 volte superiori a quelli osservati quando crizotinib è stato somministrato da solo.

La co-somministrazione di dosi ripetute di crizotinib (250 mg una volta al giorno) con dosi ripetute di itraconazolo (200 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha determinato aumenti di AUCtau e Cmax allo stato stazionario (steady state) di crizotinib, che sono stati rispettivamente di circa 1,6 volte e 1,3 volte superiori a quelli osservati quando crizotinib è stato somministrato da solo.

L'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A (compresi ma non limitati ad atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina ed eritromicina) deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio; in tal caso, i pazienti devono essere attentamente monitorati per identificare la presenza di eventi avversi di crizotinib (vedere paragrafo 4.4).

In base a simulazioni di farmacocinetica in condizioni fisiologiche (Physiologically-based pharmacokinetics - PBPK), dopo il trattamento con inibitori moderati del CYP3A, diltiazem o verapamil, è previsto un aumento del 17% dell'AUC di crizotinib allo stato stazionario (steady state). Pertanto, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione di crizotinib con inibitori moderati del CYP3A.

Anche il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib e devono quindi essere evitati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Agenti che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di crizotinib

La co-somministrazione di dosi ripetute di crizotinib (250 mg due volte al giorno) e dosi ripetute di rifampicina (600 mg/die), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato riduzioni dell'84% e del 79%, rispettivamente, nelle concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di AUCtau e Cmax di crizotinib, rispetto a quando crizotinib è stato somministrato da solo. L'uso concomitante di induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

L'effetto di un induttore moderato tra cui, ma non solo, efavirenz o rifabutina, non è chiaramente stabilito e quindi l'uso concomitante con crizotinib deve essere anche in questo caso evitato (vedere paragrafo 4.4).

Co-somministrazione con medicinali che aumentano il pH gastrico

La solubilità in acqua di crizotinib è pH dipendente, pertanto in presenza di pH basso (acido) si ottiene una maggiore solubilità. La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib dopo trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 10% dell'esposizione totale al crizotinib (AUCinf) e a nessuna variazione del picco di esposizione (Cmax); l'entità della variazione dell'esposizione totale non è stata clinicamente significativa. L'aggiustamento della dose iniziale non è pertanto richiesto in caso di co-somministrazione di crizotinib con agenti che aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o antiacidi).

Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da crizotinib

In seguito alla somministrazione per 28 giorni di crizotinib 250 mg, due volte al giorno in pazienti oncologici, l'AUCinf di midazolam per via orale è stata 3,7 volte quella osservata quando midazolam è stato somministrato da solo, il che suggerisce che crizotinib è un inibitore moderato del CYP3A. Pertanto, deve essere evitata la co-somministrazione di crizotinib con i substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti, tra cui alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell'ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la cosomministrazione di questi medicinali si renda necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico.

Dagli studi in vitro crizotinib è risultato essere un inibitore del CYP2B6 e sarebbe quindi potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP2B6 (es., bupropione, efavirenz), somministrati in concomitanza.

Da studi in vitro sugli epatociti umani è emerso che crizotinib può indurre gli enzimi regolati dal PXR (pregnane X receptor) e dal recettore costitutivo dell'androstano (CAR, constitutive androstane receptor) (tra i quali CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tuttavia, somministrando crizotinib in concomitanza con il substrato del CYP3A4 midazolam, in funzione di sonda, non è stata osservata alcuna induzione in vivo. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in associazione a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente da questi enzimi. È importante inoltre notare che in caso di co-somministrazione, l'efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta.

Dagli studi in vitro risulta che crizotinib è un inibitore debole degli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 e UGT2B7. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall'UGT1A1 (es., raltegravir, irinotecan) o dall'UGT2B7 (es., morfina, naloxone).

Sulla base di uno studio in vitro, si evince che crizotinib può inibire la P-gp intestinale. Pertanto, la somministrazione di crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (es., digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le relative reazioni avverse. In caso di somministrazione di crizotinib con questi medicinali, si raccomanda un'attenta sorveglianza clinica.

In vitro crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati substrati dell'OCT1 o dell'OCT2 (es., metformina, procainamide).

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con crizotinib. Si deve pertanto valutare attentamente l'uso concomitante di crizotinib con i medicinali noti per prolungare l'intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (es., medicinali di classe IA [chinidina, disopiramide] o di classe III [es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide], metadone, cisapride, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è necessario il monitoraggio dell'intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nel corso degli studi clinici è stata segnalata bradicardia, pertanto, si deve usare crizotinib con cautela a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti che inducono bradicardia (es., bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, anticolinesterasici, pilocarpina) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).


SOVRADOSAGGIO


Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Xalkori (crizotinib)


In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure generali di supporto. Non c'è un antidoto specifico per il sovradosaggio con XALKORI.


GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO


E' possibile prendere Xalkori (crizotinib) durante la gravidanza e l'allattamento?


Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con XALKORI.

Si dovranno usare adeguati metodi contraccettivi per tutto il periodo della terapia e per almeno altri 90 giorni dopo aver completato il trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Se somministrato a donne in gravidanza, XALKORI può causare danni al feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono dati relativi all'uso di crizotinib in donne in gravidanza. Il medicinale non deve quindi essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con crizotinib e i pazienti di sesso maschile sottoposti al trattamento e partner di donne in gravidanza devono essere informati del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Considerato il danno potenziale per il lattante, l'allattamento con latte materno durante il trattamento con XALKORI deve essere evitato (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

I dati non clinici di sicurezza indicano che il trattamento con XALKORI può potenzialmente compromettere la fertilità sia maschile che femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di entrambi i sessi devono rivolgersi ad un medico per discutere eventuali strategie terapeutiche per preservare la fertilità.


GUIDA DI VEICOLI E USO DI MACCHINARI


Effetti di Xalkori (crizotinib) sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari


È necessaria cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante il trattamento con XALKORI, in quanto possono manifestarsi bradicardia sintomatica (es., sincope, capogiri, ipotensione), disturbi della visione o affaticamento (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).


PRINCIPIO ATTIVO


XALKORI 200 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di crizotinib.

XALKORI 250 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 250 mg di crizotinib.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


ECCIPIENTI


Contenuto della capsula 

Silice colloidale anidra

Cellulosa microcristallina

Calcio fosfato dibasico anidro

Sodio amido glicolato (Tipo A)

Magnesio stearato 

Involucro della capsula

Gelatina 

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172) 

Inchiostro 

Gomma lacca 

Glicole propilenico 

Potassio idrossido

Ferro ossido nero (E172)


SCADENZA E CONSERVAZIONE


Scadenza: 24 mesi

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.



NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE


XALKORI 200 mg capsule rigide 

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene, contenenti 60 capsule rigide. 

Blister in PVC/alluminio contenente 10 capsule rigide. 

Ogni scatola contiene 60 capsule rigide. 

XALKORI 250 mg capsule rigide 

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene, contenenti 60 capsule rigide.

Blister in PVC/alluminio contenente 10 capsule rigide. 

Ogni scatola contiene 60 capsule rigide. 

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


Data ultimo aggiornamento scheda: 16/10/2020

Nota: Nel contenuto della scheda possono essere presenti dei riferimenti a paragrafi non riportati.

Fonte: CODIFA - L'informatore farmaceutico

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