Zykadia 150 mg 150 (3x50) capsule rigide

Ultimo aggiornamento: 30 luglio 2018
Farmaci - Zykadia

Zykadia 150 mg 150 (3x50) capsule rigide




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Novartis Farma S.p.A.

MARCHIO

Zykadia

CONFEZIONE

150 mg 150 (3x50) capsule rigide

PRINCIPIO ATTIVO
ceritinib

FORMA FARMACEUTICA
capsula

GRUPPO TERAPEUTICO
Antineoplastici

CLASSE
H

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - oncologo, radioterapista, pneumologo, internista

PREZZO
9979,56 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Zykadia 150 mg 150 (3x50) capsule rigide

Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK).

Zykadia è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Zykadia 150 mg 150 (3x50) capsule rigide

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Zykadia 150 mg 150 (3x50) capsule rigide

Epatotossicità

Si sono verificati casi di epatotossicità nell'1,1% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. Sono stati osservati aumenti di ALT di grado 3 o 4 nel 25% dei pazienti. La maggior parte dei casi sono stati gestiti con la sospensione temporanea e/o la riduzione della dose. Alcuni eventi hanno richiesto l'interruzione definitiva del trattamento.

I pazienti devono essere monitorati con test di laboratorio della funzionalità epatica (compresi ALT, AST e bilirubina totale) prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante i primi tre mesi di trattamento e in seguito mensilmente. Nei pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi deve essere effettuato un monitoraggio più frequente delle transaminasi epatiche e della bilirubina totale secondo le indicazioni cliniche . Particolare cautela deve essere usata quando si trattano pazienti con compromissione epatica severa e la dose deve essere aggiustata . Un'esperienza limitata in questi pazienti ha mostrato un peggioramento della condizione sottostante (encefalopatia epatica) in 2 su 10 pazienti esposti a dosi singole di 750 mg di ceritinib in condizioni di digiuno . Altri fattori oltre al trattamento dello studio potrebbero avere avuto un impatto sugli eventi osservati di encefalopatia epatica, tuttavia, la relazione tra il trattamento dello studio e gli eventi non può essere completamente esclusa. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata .

Malattia polmonare interstiziale/Polmonite

Casi di ILD/polmonite gravi, pericolosi per la vita o fatali sono stati osservati in pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. La maggior parte di questi casi gravi/pericolosi per la vita sono migliorati o si sono risolti con l'interruzione del trattamento.

I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono essere escluse, e Zykadia deve essere interrotto definitivamente in pazienti con diagnosi di ILD/polmonite di qualsiasi grado correlata al trattamento .

Prolungamento dell'intervallo QT

Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici è stato osservato un prolungamento QTc , che può portare ad un aumentato rischio di tachiaritmie ventricolari (es. torsade de pointes) o morte improvvisa.

Deve essere evitato l'uso di Zykadia in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. I benefici e i potenziali rischi di ceritinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia in pazienti che hanno preesistente bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto [bpm]), in pazienti che hanno una storia o una predisposizione per il prolungamento del QTc, in pazienti che stanno assumendo anti-aritmici o altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT e in pazienti con rilevante patologia cardiaca preesistente e/o disturbi elettrolitici. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio periodico con ECGs ed il monitoraggio periodico degli elettroliti (es. potassio) nei pazienti. In caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale compromessa, è necessario correggere gli elettroliti come clinicamente indicato. Zykadia deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec o variazioni dal valore basale >60 msec e torsade de pointes o tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia grave. Zykadia deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec in almeno due distinti ECGs fino al recupero del valore basale o di un QTc ≤480 msec, quindi il trattamento deve essere ripreso riducendo di 150 mg la dose .

Bradicardia

Sono stati osservati casi asintomatici di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm) in 21 pazienti su 925 (2,3%) trattati con ceritinib negli studi clinici.

L'uso di Zykadia in combinazione con altri agenti noti per causare bradicardia (es. betabloccanti, calcio antagonisti non-diidropiridinici, clonidina and digossina) deve essere per quanto possibile evitato. Frequenza cardiaca e pressione del sangue devono essere monitorate regolarmente. In caso di bradicardia sintomatica non pericolosa per la vita, Zykadia deve essere sospeso fino al recupero di bradicardia asintomatica o di frequenza cardiaca di almeno 60 bpm, l'uso concomitante di medicinali deve essere valutato e se necessario, la dose di Zykadia aggiustata. In caso di bradicardia pericolosa per la vita Zykadia deve essere interrotto definitivamente se non sono identificati medicinali concomitanti che possano aver contribuito; tuttavia se associato ad un medicinale concomitante noto per causare bradicardia o ipotensione, Zykadia deve essere sospeso fino al recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm. Se la dose del medicinale concomitante può essere aggiustata o il trattamento con lo stesso interrotto, Zykadia deve essere ripreso riducendo la dose di 150 mg fino al recupero di una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza di almeno 60 bpm, con un frequente monitoraggio .

Reazioni avverse gastrointestinali

In uno studio di ottimizzazione della dose, diarrea, nausea o vomito si sono verificati nel 74,2% di 89 pazienti trattati con Zykadia alla dose raccomandata di 450 mg assunta con il cibo principalmente con eventi di grado 1 (49,4%). Un paziente (1,1%) ha manifestato diarrea di grado 3. Sette pazienti (7,9%) hanno richiesto la sospensione temporanea del farmaco in studio a causa di diarrea o nausea.

L'incidenza e la gravità delle reazioni avverse al farmaco gastrointestinali erano più elevate nei pazienti trattati con Zykadia 750 mg a digiuno (diarrea 76%, nausea 50%, vomito 56%, 12% ha riportato un evento di grado 3/4) rispetto a 450 mg con cibo (diarrea 56%, nausea 45%, vomito 35%, 1,1% ha riportato un evento di grado 3/4).

Nessun paziente ha richiesto una riduzione della dose o l'interruzione definitiva di Zykadia a causa di diarrea, nausea o vomito .

I pazienti devono essere monitorati e gestiti utilizzando cure standard inclusi antidiarroici, antiemetici o infusione di liquidi, secondo indicazione clinica. Se necessario deve essere interrotto il trattamento o ridotta la dose . Se si manifesta vomito durante il trattamento, i pazienti non devono assumere una dose addizionale, ma devono continuare con la successiva dose programmata.

Iperglicemia

In meno del 10% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati riportati casi di iperglicemia (di tutti i gradi); nel 5,4% dei pazienti l'iperglicemia è stata riportata di grado 3-4. Il rischio di iperglicemia era più alto nei pazienti con diabete mellito e/o uso concomitante di steroidi.

I valori di glicemia a digiuno devono essere monitorati nei pazienti prima dell'inizio del trattamento con Zykadia ed in seguito periodicamente secondo indicazione clinica. La terapia con medicinali anti-iperglicemici deve essere iniziata o ottimizzata come indicato .

Aumenti della lipasi e/o amilasi

Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati osservati aumenti della lipasi e/o amilasi. I pazienti devono essere monitorati per l'aumento di lipasi e amilasi prima di iniziare il trattamento con Zykadia e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica . Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con ceritinib .


INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Zykadia 150 mg 150 (3x50) capsule rigide

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib

Potenti inibitori del CYP3A

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose da 450 mg di ceritinib a digiuno con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/P-gp, ha determinato un aumento del ceritinib rispettivamente di 2,9 volte e 1,2 volte nell'AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è somministrato da solo. L'AUC di ceritinib allo steady-state a dosi ridotte dopo la co-somministrazione con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 14 giorni è stato ipotizzato da simulazioni essere simile allo steady-state di ceritinib somministrato da solo. Evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con Zykadia. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (inclusi ma non solo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone), la dose di ceritinib deve essere ridotta approssimativamente di un terzo arrotondando al più vicino multiplo della dose di 150 mg. Dopo l'interruzione della somministrazione di un potente inibitore del CYP3A, riprendere ceritinib alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A.

Inibitori del P-gp

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp). Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P-gp, è probabile un aumento della concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l'uso concomitante di inibitori di P-gp e le ADRs devono essere attentamente monitorate.

Agenti che potrebbero diminuire la concentrazione di ceritinib nel plasma

Potenti induttori del CY3A e P-gp

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib a digiuno con rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni), un potente induttore del CYP3A/P-gp, ha determinato una riduzione rispettivamente del 70% e del 44% nell'AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è stato somministrato da solo. La co-somministrazione di ceritinib con potenti induttori del CYP3A/P-gp riduce le concentrazioni plasmatiche di ceritinib. L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A deve essere evitato; questi includono, ma non solo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve essere usata cautela con l'uso concomitante di induttori di P-gp.

Agenti che influiscono sul pH gastrico

Ceritinib dimostra una solubilità pH-dipendente e diventa scarsamente solubile all'aumentare del pH in vitro. Agenti che riducono l'acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità. La co-somministrazione di una singola dose di 750 mg a digiuno di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell'AUC di ceritinib del 76% e della Cmax del 79%. Lo studio sull'interazione farmaco-farmaco è stato progettato per osservare l'impatto dell'inibitore della pompa protonica nello scenario peggiore, ma nell'uso clinico l'impatto dell'inibitore della pompa protonica sull'esposizione al ceritinib risulta essere meno pronunciato. Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l'effetto degli agenti che riducono l'acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo steady state. Si consiglia cautela rispetto all'uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l'esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l'uso concomitante di H2-bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H2-bloccanti somministrati 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib.

Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib

Substrati del CY3A e CYP2C9

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di un substrato del CYP3A, il midazolam, e un substrato del CYP2C9, il diclofenac. È stata anche osservata un'inibizione tempo-dipendente del CYP3A. Il valore della Cmax di ceritinib allo steady-state alla dose di 450 mg al giorno assunti con cibo può superare i valori di Ki per il CYP3A e per il CYP2C9, suggerendo che ceritinib può inibire la clearance di altri medicinali metabolizzati da questi enzimi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Può essere necessaria la riduzione della dose per la co-somministrazione di medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP3A e dal CYP2C9. Deve essere evitata la co-somministrazione di ceritinib con substrati del CYP3A noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. astemizolo, cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, quinidina, tacrolimus, alfentanil and sirolimus) e substrati del CYP2C9 noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. fenitoina e warfarin).

Substrati del CYP2A6 e CYP2E1

Sulla base dei dati in vitro ceritinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, inibisce anche il CYP2A6 ed il CYP2E1. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati che sono prevalentemente metabolizzati da questi enzimi. Si deve usare cautela con l'uso concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 e le ADRs devono essere attentamente monitorate.

Un rischio per l'induzione di altri enzimi regolati da PXR a parte CYP3A4 non può essere completamente escluso. L'efficacia della somministrazione concomitante di contraccettivi orali può essere ridotta.

Agenti che sono substrati di trasportatori

Sulla base dei dati in vitro, ceritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce il trasportatore di efflusso apicale MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori di anioni renali organici del riassorbimento OAT1 e OAT3, o i trasportatori di cationi renali del riassorbimento OCT1 o OCT2. Pertanto, interazioni cliniche tra medicinali come conseguenza di una inibizione di substrati per questi trasportatori mediata da ceritinib sono improbabili. Sulla base dei dati in vitro, si prevede che ceritinib inibisca P-gp e BCRP intestinali a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co-somministrati trasportati da queste proteine. Deve essere usata cautela con l'uso concomitante di substrati del BCRP (ad esempio rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e di substrati del P-gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) e monitorare attentamente le reazioni avverse (ADR).

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell'intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti-aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell'intervallo QT come astemizolo, domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell'intervallo QT .

Interazioni cibo/bevande

Zykadia deve essere assunto con cibo. La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo.

Per i pazienti che sviluppano una condizione medica concomitante e non sono in grado di assumere Zykadia con il cibo, Zykadia può essere assunto a stomaco vuoto come regime di trattamento continuato alternativo, in cui non deve essere assunto alcun cibo per almeno due ore prima e un'ora dopo la somministrazione della dose. I pazienti non devono alternare tra il dosaggio a digiuno e con cibo. La dose deve essere regolata correttamente, cioè per i pazienti trattati con 450 mg o 300 mg con cibo, la dose deve essere aumentata rispettivamente a 750 mg o 450 mg a stomaco vuoto, e per i pazienti trattati con 150 mg con cibo il trattamento deve essere sospeso. Per il successivo aggiustamento della dose e le raccomandazioni sulla gestione delle ADR, si prega di seguire la tabella 1 . La dose massima consentita a digiuno è di 750 mg .

I pazienti devono essere istruiti ad evitare il pompelmo ed il succo di pompelmo in quanto possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Zykadia 150 mg 150 (3x50) capsule rigide

Non vi è esperienza di sovradosaggio nell'uomo. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.


CONSERVAZIONE



Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.






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