Paraplatin

PARAPLATIN è indicato nel trattamento del carcinoma epiteliale dell'ovaio in fase avanzata in:

a) prima istanza,

b) seconda istanza, dopo il fallimento di altri chemioterapici.

PARAPLATIN è inoltre indicato nel trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule e del carcinoma epidermoide della testa e del collo.

Ipersensibilità al principio attivo (carboplatino) e/o ad altri composti del platino.

PARAPLATIN è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, e non dovrebbe essere somministrato a pazienti con elevato grado di mielosoppressione.

È inoltre controindicato nei pazienti che abbiano manifestato gravi reazioni allergiche al carboplatino e/o ad altri composti del platino. È controindicato inoltre in pazienti con tumori sanguinanti.

Controindicato in gravidanza e allattamento (vedi par. 4.6); generalmente controindicato in età pediatrica (vedi par. 4.4).

PARAPLATIN può causare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza.

Il carboplatino ha mostrato potere embriotossico e teratogeno in ratti esposti al farmaco durante l'organogenesi.

Non sono stati condotti studi controllati in donne in gravidanza. Dato che PARAPLATIN può causare danno al feto la paziente deve essere avvisata di questa possibilità. Alle donne in età fertile deve essere sconsigliato di intraprendere una gravidanza.

Non è stato accertato se PARAPLATIN viene escreto con il latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti con il latte materno e considerando la capacità potenziale di PARAPLATIN di indurre gravi effetti collaterali nei bambini in allattamento, si dovrà valutare l'opportunità di interrompere l'allattamento o la terapia, considerando l'importanza di quest'ultima per la madre.

L'incidenza degli effetti indesiderati, di seguito riportata, è basata su dati cumulativi relativi a 1893 pazienti con diverse caratteristiche prognostiche pretrattamento e ai dati successivi alla commercializzazione.

La mielosoppressione rappresenta la tossicità dose-limitante del PARAPLATIN. In pazienti con valori ematologici rientranti nella norma, la somministrazione di PARAPLATIN ha determinato trombocitopenia nel 25% dei pazienti con valori di piastrine inferiori a 50.000/mm³, neutropenia nel 18% dei pazienti con valori di granulociti inferiori a 1.000/mm³ e leucopenia nel 14% dei pazienti con valori dei leucociti inferiori a 2.000/mm³. Il nadir si è generalmente verificato al 21^o giorno (mediana) nei pazienti trattati con il solo PARAPLATIN, al 15^o (mediana) nei pazienti trattati con PARAPLATIN in associazione con altri agenti chemioterapici. Dal 28^o giorno dall'inizio del trattamento si ha un recupero dei valori delle piastrine intorno a 100.000/mm³ nel 90% dei pazienti, dei valori dei neutrofili intorno a 2.000/mm³ nel 74% dei pazienti e dei leucociti intorno a 4.000/mm³ nel 67% dei pazienti. Nell'esperienza successiva alla commercializzazione è stata osservata neutropenia febbrile. Nei pazienti con funzionalità renale alterata, precario stato fisico generale, con età superiore ai 65 anni e già pretrattati con chemioterapia con cisplatino, la mielosoppressione può essere più grave e può protrarsi per un periodo superiore. La mielosoppressione può inoltre essere aggravata dall'associazione di PARAPLATIN con altri farmaci mielotossici. In pazienti in condizioni fisiche compromesse, si sono inoltre verificati incrementi della leucopenia e della trombocitopenia. Somministrando PARAPLATIN in monochemioterapia ed ai dosaggi e con le modalità consigliate, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non cumulativa. Complicazioni di tipo infettivo ed emorragico sono state riportate rispettivamente nel 4% e 5% dei pazienti trattati con PARAPLATIN con esito fatale in meno dell'1% dei casi. È stata osservata anemia, con valori dell'emoglobina inferiori a 11g/dl, nel 71% dei pazienti con valori ematologici di base nella norma. L'incidenza di anemia aumenta con l'aumentare dell'esposizione al PARAPLATIN. Dei pazienti trattati con PARAPLATIN, il 26% ha ricevuto supporto trasfusionale.

Quando somministrato alle dosi raccomandate lo sviluppo di una alterazione della funzionalità renale non è un evento di comune riscontro, nonostante non sia stata praticata una idratazione massiva e/o una diuresi forzata. Un aumento dell'azotemia si riscontra nel 14% dei pazienti, dei livelli sierici della creatinina nel 6% dei pazienti e un aumento dell'acido urico nel 5% di essi. Tali effetti sono di solito lievi e reversibili in circa la metà dei pazienti trattati. La clearence della creatinina ha dimostrato di essere il test di valutazione della funzionalità renale più sensibile in corso di trattamento con cisplatino. Nel 27% dei pazienti con clearance della creatinina sopra 60 ml/min se ne può osservare una diminuzione a valori più bassi. L'incidenza e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con funzionalità renale già alterata prima del trattamento. Benché non sia stato chiarito se un adeguato schema di idratazione possa ovviare a tali effetti, la riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento è necessaria in presenza di funzionalità renale gravemente compromessa. Dopo trattamento con PARAPLATIN è stata riportata una diminuzione degli elettroliti sierici (magnesio, potassio, sodio e, più raramente, calcio).

Circa il 15% dei pazienti trattati con PARAPLATIN ha manifestato nausea; vomito è stato riportato nel 65% dei pazienti, di grado severo in un terzo di essi e con maggiore incidenza nei pazienti già trattati con cisplatino. Nausea e vomito generalmente scompaiono entro 24 ore dal trattamento e normalmente rispondono o possono essere prevenuti dai farmaci antiemetici o da un allungamento del tempo di somministrazione (infusione venosa o dosi giornaliere per 5 giorni consecutivi).

Il vomito è più probabile quando PARAPLATIN viene somministrato in combinazione con altri farmaci emetizzanti.

Ulteriori effetti collaterali riportati sono: dolore (17%), diarrea (6%) e stitichezza (6%). Dopo la commercializzazione si sono osservati casi di anoressia.

Rare reazioni a PARAPLATIN, come ad esempio rash cutaneo, febbre, prurito, orticaria, eritema, raramente broncospasmo ed ipotensione, sono state riportate in meno del 2% dei pazienti. Queste reazioni sono analoghe a quelle osservate dopo somministrazione di altri composti contenenti platino. A pochi minuti dalla somministrazione di PARAPLATIN si sono verificate reazioni di tipo anafilattico. In caso di reazioni allergiche risultano efficaci positivamente i trattamenti standard con adrenalina, corticosteroidi e antistaminici (vedi par. 4.4).

Benché nel 15% dei pazienti trattati con PARAPLATIN sia stata osservata una diminuzione subclinica dell'udito, consistente in perdita dell'udito per le alte frequenze (4000 - 8000 Hz), documentata con audiogramma, solo l'1% dei pazienti ha presentato una sintomatologia clinica costituita, nella maggior parte dei casi, da tinnito. Nei pazienti con alterazione dell'udito dopo precedente trattamento con cisplatino può verificarsi una persistenza o aggravamento del disturbo dopo terapia con PARAPLATIN.

L'incidenza delle neuropatie periferiche dopo trattamento con PARAPLATIN è del 4%. Nella maggior parte dei casi la neurotossicità è limitata a parestesie e diminuzione dei riflessi tendinei profondi. La frequenza e l'intensità di questi effetti collaterali aumenta nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino e in quelli con più di 65 anni. In metà dei pazienti con preesistente neurotossicità periferica indotta da cisplatino, non c'è ulteriore aggravamento dei sintomi in corso di trattamento con PARAPLATIN. Le parestesie presenti prima di iniziare il trattamento con PARAPLATIN, in particolare se correlate al precedente uso di cisplatino, possono persistere in corso di terapia con PARAPLATIN. Sintomi centrali, osservati nel 5% dei pazienti, vengono riferiti più spesso correlati all'uso di antiemetici. L'incidenza cumulativa di effetti collaterali neurologici sembra essere aumentata in pazienti trattati con PARAPLATIN in combinazione e/o esposti più a lungo al trattamento.

Epatotossicità Con l'uso di PARAPLATIN sono state osservate alterazioni dei test di funzionalità epatica nei pazienti con valori basali normali. Aumenti dei valori di fosfatasi alcalina (24%) sono stati osservati più frequentemente rispetto alle modificazioni di SGOT (15%) e della bilirubinemia totale (5%). In circa la metà dei pazienti trattati tali alterazioni sono lievi e reversibili. Sono stati riportati aumenti cospicui dei valori dei test di funzionalità epatica in pazienti in trattamento con alte dosi.

Diminuzioni del sodio, potassio, calcio e magnesio sierici si osservano rispettivamente nel 29%, 20%, 22% e 29%. La chemioterapia di combinazione non ha aumentato l'incidenza di tali variazioni elettrolitiche. È stata riportata occasionalmente iposodiemia precoce; la possibilità di iposodiemia deve essere considerata, specialmente nei pazienti con altri fattori di rischio come l'uso concomitante di diuretici. Integratori sodici o restrizione dell'introito di liquidi di solito correggono l'iposodiemia.

Insorgenza di neoplasie maligne secondarie è stata riportata nelle politerapie a seguito del trattamento con il farmaco ma la relazione con l'impiego di PARAPLATIN non è chiara. Nei pazienti trattati con PARAPLATIN sono state osservati rari casi di disturbi sensoriali (disturbi del visus, alterazione del gusto) (1%), alopecia (3%), astenia (8%), febbre e brividi. L'astenia e l'alopecia sono più frequenti nei pazienti trattati con PARAPLATIN in combinazione.

In meno del 5% dei pazienti trattati sono stati osservati effetti collaterali a livello respiratorio, cardiovascolare, delle mucose, genitourinario, cutaneo e muscoloscheletrico.

Sebbene in meno dell'1% dei pazienti trattati si sia verificata morte dovuta a motivi cardiovascolari (scompenso cardiaco, embolia, danno cerebrovascolare) non è stato stabilito se questa fosse direttamente correlata alla chemioterapia piuttosto che alle condizioni generali del paziente. Dopo la commercializzazione, sono state segnalate ipertensione, sensazione di malessere, disidratazione e stomatite, così come reazioni nel sito di iniezione, inclusi rossore, gonfiore e dolore. Sono stati riportati necrosi, cellulite, sensazione di bruciore e rash a seguito di stravaso.

Raramente è stata osservata sindrome emolitico-uremica.