Bosentan Mylan 62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film

Ultimo aggiornamento: 19 marzo 2018
Farmaci - Bosentan Mylan

Bosentan Mylan 62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

Mylan S.p.A.

MARCHIO

Bosentan Mylan

CONFEZIONE

62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film

ALTRE CONFEZIONI DI BOSENTAN MYLAN DISPONIBILI

PRINCIPIO ATTIVO
bosentan monoidrato

FORMA FARMACEUTICA
compresse rivestite

GRUPPO TERAPEUTICO
Antipertensivi

CLASSE
A

RICETTA
medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista cardiologo, pneumologo, dermatologo, reumatologo

PREZZO
600,00 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Bosentan Mylan 62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III.

È stata dimostrata efficacia per:

  • PAH primaria (idiopatica ed ereditabile)
  • PAH secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa
  • PAH associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger
Sono stati dimostrati miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale WHO II .


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Bosentan Mylan 62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film

  • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo (qui non riportato) 6.1
  • Compromissione epatica da moderata a grave, cioè classe B o C di Child-Pugh
  • Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma
  • Uso concomitante della ciclosporina
  • Gravidanza
  • Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile .



INTERAZIONI



Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Bosentan Mylan 62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di bosentan. Bisogna considerare la possibilità che l'efficacia dei medicinali metabolizzati da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di questi farmaci va modificato dopo l'inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con bosentan.

Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan . L'influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela.

Fluconazolo e altri inibitori di CYP2C9 e CYP3A4: La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l'itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Bosentan Mylan non è raccomandata.

Ciclosporina: la co-somministrazione di Bosentan Mylan e di ciclosporina (un inibitore della calcineurina) è controindicata . Quando è stata co-somministrata ciclosporina, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3–4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina-mediato del bosentan all'interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan.

Tacrolimus, sirolimus: la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan non è stata studiata nell'uomo, ma la co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e bosentan può determinare l'aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla co-somministrazione di ciclosporina. La concomitante somministrazione di bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l'uso concomitante di bosentan e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a bosentan e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus.

Glibenclamide: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch'esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l'elevata aminotransferasi. In tale contesto, questa combinazione non deve essere usata . Non sono disponibili dati sull'interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree.

Contraccettivi ormonali: la co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 microgrammi diminuisce l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili .

Warfarin: la co-somministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia del S-warfarin (un substrato di CYP2C9) che del R-warfarin (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L'esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarin in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o della dose di warfarin (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine degli studi clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarin nel corso dei trial dovuta alle variazioni dell'INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarin e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si raccomanda di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione.

Simvastatina: la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo β-idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L'uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. è necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'eventuale successiva modifica del dosaggio.

Chetoconazolo: la co-somministrazione per 6 giorni di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno con chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di bosentan. Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previsti con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9 quando usano in combinazione un inibitore di CYP3A4, sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità e di conseguenza a potenziali eventi avversi dannosi.

Rifampicina: la co-somministrazione, in 9 soggetti sani per 7 giorni, di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un soggetto. Pertanto è attesa una riduzione significativa dell'effetto del bosentan quando è cosomministrato con rifampicina. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l'erba di San Giovanni (iperico), ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia non può essere esclusa.

Epoprostenolo: i dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356 [BREATHE-3]), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento .

Sildenafil: la cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell'AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell'AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di co-somministazione.

Digossina: la co-somministrazione per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l'induzione della P-glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.

Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): la co-somministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani è risultata in iniziali concentrazioni plasmatiche di bosentan di approssimativamente 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L'inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all'interno degli epatociti e l'inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o altri inibitori delle proteasi potenziati, la tollerabilità del bosentan per il paziente deve essere monitorata.

Dopo co-somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite di una entità non clinicamente significativa (approssimativamente del 14% e del 17% rispettivamente). Comunque la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non può essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir .

Altri agenti antiretrovirali: non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. Si evidenzia che, a causa della marcata epatotossicità della nevirapina, che si può sommare alla tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata.


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Bosentan Mylan 62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film

Posologia

Ipertensione arteriosa polmonare

Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare.

Adulti

In pazienti adulti, per il trattamento con Bosentan Mylan, somministrare inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Le stesse raccomandazioni valgono anche per la reintroduzione di Bosentan Mylan dopo l'interruzione del trattamento .

Popolazione pediatrica

Per pazienti pediatrici di età uguale o superiore ai 2 anni, la dose ottimale di mantenimento non è stata definita in studi clinici controllati. Tuttavia, i dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall'incremento della dose di bosentan oltre 2 mg per kg di peso corporeo due volte al giorno . Sulla base di questi risultati farmacocinetici, è improbabile che dosi superiori risultino più efficaci e non è possibile escludere percentuali maggiori di eventi avversi nei bambini piccoli in caso di un aumento della dose. La dose raccomandata iniziale e di mantenimento è quindi di 2 mg/kg alla mattina e sera. Nessuno studio clinico è stato condotto al fine di confrontare nei bambini il rapporto efficacia/sicurezza di 2 mg per kg di peso corporeo a 4 mg per kg di peso corporeo due volte al giorno.

Esiste un'esperienza clinica limitata per pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni.

Gestione in caso di deterioramento clinico della PAH

In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con Bosentan Mylan per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con Bosentan Mylan, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4–8 settimane.

In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con Bosentan Mylan (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di Bosentan Mylan somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. È indicato effettuare un'attenta valutazione del beneficio/rischio tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente .

Sospensione del trattamento

L'esperienza relativa alla sospensione improvvisa della terapia con Bosentan Mylan in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è limitata. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente la dose (dimezzandola per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si raccomanda di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento.

Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Bosentan Mylan, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve compromissione epatica (cioè classe A di Child-Pugh) . Bosentan Mylan è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave .

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti affetti da compromissione renale non è necessario modificare il dosaggio. Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi .

Pazienti anziani

Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti oltre con età superiore a 65 anni.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse vanno somministrate per via orale alla mattina e alla sera a digiuno o a stomaco pieno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua.


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Bosentan Mylan 62,5 mg 56x1 compresse rivestite con film

Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall'ipertensione arteriosa polmonare. L'evento avverso più comunemente riscontrato è stata la cefalea di intensità lieve-moderata.

Un forte sovradosaggio potrebbe provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo. Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan presi da un paziente maschio adolescente, che ha avuto sintomi di nausea, vomito, ipotensione, capogiri, sudorazione e visione offuscata. Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare. Nota: il bosentan non viene rimosso dal circolo dalla dialisi.


CONSERVAZIONE



Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


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