Busulfan Accord 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml

Ultimo aggiornamento: 02 dicembre 2017
Farmaci - Busulfan Accord

Busulfan Accord 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml




INDICE SCHEDA




INFORMAZIONI GENERALI



AZIENDA

Accord Healthcare Italia S.r.l.

MARCHIO

Busulfan Accord

CONFEZIONE

6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml

PRINCIPIO ATTIVO

busulfano

FORMA FARMACEUTICA

soluzione (uso interno)

GRUPPO TERAPEUTICO

Antineoplastici alchilanti

CLASSE

H

RICETTA

medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile - vietata la vendita al pubblico

SCADENZA

18 mesi

PREZZO

2688,75 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE




A cosa serve Busulfan Accord 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml

Busulfan Accord, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto convenzionale di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l'associazione è considerata la migliore scelta disponibile.

Busulfan Accord dopo fludarabina (FB) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC).

Busulfan Accord, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento di condizionamento precedente al trapianto convenzionale di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti pediatrici.


CONTROINDICAZIONI




Quando non dev'essere usato Busulfan Accord 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1.

Gravidanza .


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO




Cosa serve sapere prima di prendere Busulfan Accord 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml

La conseguenza del trattamento con busulfan alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, inclusa la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.

Deve essere considerato l'impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l'uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.

Negli adulti, nel 100% dei pazienti erano riscontrabili conte assolute dei neutrofili <0,5x109/l a una mediana di 4 giorni dopo il trapianto, con un ritorno a valori normali in mediana alla 10a e 13a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico mediano rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 109/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in mediana al 5° - 6° giorno nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) si è verificata nel 69% dei pazienti.

Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili <0,5x109/l ad una mediana di 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni dopo trapianto autologo e allogenico rispettivamente. Nei bambini, nel 100% dei pazienti è stata riscontra una trombocitopenia (<25 x 109 /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si è manifestata anemia (emoglobina < 8,0 g/dl).

Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto piccoli e nei neonati .

Le cellule dell'anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C'è una limitata esperienza clinica sull'utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto il Busulfan Accord deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.

Compromissione epatica

Busulfan non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché busulfan è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con busulfan in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con compromissione grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.

La sindrome veno-occlusiva epatica rappresenta una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con Busulfan Accord. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore .

Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busulfan Accord, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan .

Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a busulfan. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con busulfan .

Negli studi con busulfan si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l'eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni .

Durante la terapia con Busulfan Accord si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale .

Nel trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi convulsive. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busulfan Accord a pazienti con anamnesi di crisi convulsive. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con busulfan sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante di fenitoina o di benzodiazepine. L'effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfan è stato esaminato in uno studio di fase II .

Il paziente deve essere informato dell'aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull'uomo, busulfan è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l'uomo. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c'è una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia.

Fertilità

Busulfan può compromettere la fertilità. Pertanto uomini trattati con Busulfan Accord devono essere avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busulfan Accord. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa. Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica.

Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine .


INTERAZIONI




Quali farmaci o principi attivi possono interagire con l'effetto di Busulfan Accord 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml

Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfan può ridurre la clearance di busulfan. I pazienti devono essere monitorati relativamente ai segni di tossicità di busulfan, quando itraconazolo viene utilizzato come profilassi antimicotica durante la somministrazione endovenosa di busulfan.

Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan. Occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti.

Negli adulti durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l'intervallo di tempo fra l'ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l'ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.

Non vi è alcun pathway metabolico comune tra busulfan e fludarabina.

Negli adulti, per il regime fludarabina, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco–farmaco tra busulfan per via endovenosa e fludarabina.

Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione .

Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa . È stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan.

Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di busulfan. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l'influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L'analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfan simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.

Nessuna interazione è stata osservata quando busulfan viene associato al fluconazolo (agente antimicotico) o con antiemetici 5HT3 come ondansetron o granisetron.


SOVRADOSAGGIO




Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Busulfan Accord 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 8 flaconcini 10 ml

L'effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l'apparato gastrointestinale.

Non sono noti antidoti a busulfan, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Busulfan Accord rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfan. Deve essere monitorata attentamente la situazione ematologica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche.

In due casi è stato riportato che busulfan è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Dato che busulfan viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.

Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di Busulfan Accord può anche aumentare l'esposizione a DMA. Nell'uomo gli effetti tossici principali riguardano l'epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.


CONSERVAZIONE




Conservare in frigorifero (2°C–8°C).

Non congelare dopo la diluizione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione vedere paragrafo (qui non riportato) 6.3.






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