17 settembre 2010
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Che cos'è la Leucemia Mieloide Cronica
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La leucemia mieloide cronica è un tumore del sangue che colpisce, a seconda delle casistiche, da 2 a 5 persone ogni 100.000.
Per spiegare come si manifesti la malattia è necessario considerare che le cellule del sangue, globuli bianchi, globuli rossi, si formano nel midollo osseo a partire da cellule indifferenziate, chiamate blasti o staminali, che maturando si specializzano dando origine alle diverse cellule ematiche. Nella LMC i blasti in procinto di trasformarsi in granulociti (un tipo particolare di globuli bianchi) si moltiplicano in modo anomalo, senza giungere a maturazione, così da accumularsi nel midollo osseo e nel sangue.
Come per altri tumori, è stato scoperto che linsorgere della LMC è dovuto a unanomalia genetica: la presenza di un cromosoma alterato, battezzato cromosoma Philadelphia. Questo cromosoma anomalo presenta un gene, chiamato BCR/ABL, che produce una proteina, in grado di rendere immortali i blasti.
Un cromosoma che non dovrebbe esserci
La proliferazione di queste cellule è allorigine di tutti i sintomi e segni della LCM: febbre, astenia, anoressia, perdita di peso, ingrossamento della milza, dolori ossei (dovuti allespansione midollare), ingrossamento della milza. Tuttavia questi sintomi spesso non sono tali da consentire la diagnosi in assenza di accertamenti specifici di laboratorio. I primi e più semplici sono l'esame dellemocromo e la formula leucocitaria, che informano sulla presenza delle cellule malate nel sangue periferico. Seguono i test sul midollo (biopsia midollare), non solo per confermare la proliferazione midollare ma anche per valutare la progressione della malattia, che nelle fasi avanzate dà luogo a fibrosi. Tuttavia, la conferma della presenza di leucemia mieloide cronica viene dalle indagini citogenetiche, cioè quelle che permettono di determinare la presenza di cellule portatrici del cromosoma Philadelphia e quindi del gene BCR/ABL.
Le fasi della malattia
La leucemia mieloide cronica è una malattia che evolve, e si distinguono tre fasi:
La terapia ha subito una rivoluzione
Storicamente, la leucemia mieloide cronica è stata trattata con farmaci capaci di eliminare le cellule malate, analoghi per meccanismo dazione agli antitumorali classici. Dopodichè è stato introdotto luso dellinterferone-alfa, che ha ulteriormente aumentato le capacità di intervento. La guarigione può essere ottenuta con il trapianto di midollo, una terapia in cui alla soppressione di tutte le cellule emopoietiche (mieloablazione) segue il trapianto di cellule staminali sane. Tuttavia, anche il trapianto non è sempre effettuabile per diverse ragioni. La prima è che lintervento ha le migliori possibilità di riuscita entro 12 mesi dalla diagnosi e in pazienti di età non superiore a 50 anni, e la malattia deve essere in fase cronica. Il secondo aspetto è la reperibilità del donatore compatibile: la soluzione migliore è che il donatore sia un consanguineo, ma solo un terzo dei pazienti può contare su un famigliare compatibile, e anche allargando la ricerca ai registri internazionali dei donatori la percentuale sale soltanto al 50%.
Per questo, larrivo in clinica dellImatinib ha costituito unautentica rivoluzione nel trattamento della leucemia mieloide cronica. Infatti questoi medicinale agisce direttamente su uno dei meccanismi chiave della malattia, perchè blocca lattività enzimatica della proteina prodotta dal gene BCR-ABL. Per questo viene tecnicamente chiamato TK-inibitore.
Sfortunatamente, però, si può sviluppare resistenza o intolleranza anche verso lImatinib. Le informazioni cliniche disponibili ad oggi su questa medicina indicano che il 30% dei pazienti trattati con Imatinib è costretto ad abbandonare il trattamento principalmente per resistenza o intolleranza al farmaco. Per questo motivo, negli ultimi anni la ricerca si è orientata a cercare nuove molecole che potessero portare un beneficio clinico a questo 30% di pazienti resistenti o intolleranti.
Fortunatamente, già dallo scorso anno è disponibile il Dasatinib, una molecola che non solo è in grado di agire direttamente sulla proteina prodotta dal gene BCR/ABL in maniera più potente dellImatinib, ma è anche in grado di inibire altre proteine come quelle della famiglia SRC, che sono anchesse responsabili di questa malattia. Questo farmaco può essere impiegato con successo anche in fase accelerata e in fase blastica anche se, logicamente, i migliori risultati si ottengono in fase cronica. Per la sua capacità di legare sia la proteina prodotta da BCR/ABL, sia le proteine della famiglia SRC, tecnicamente il Dasatinib viene chiamato dual-inhibitor.
Praticare i test disponibili è la chiave
Praticare i test disponibili è la chiave per offrire a tutti i pazienti il massimo beneficio clinico.I test sono dunque fondamentali non soltanto per avere la certezza della diagnosi di LMC, ma anche per monitorare levoluzione della malattia e valutare lefficacia delle terapie.
Infatti, esistono tre diversi gradi di risposta alla terapia:
Infatti oggi è disponibile un differente inibitore, efficace nei pazienti che presentano o sviluppano una resistenza al primo TK inibitore impiegato.
La giusta frequenza dei test
Recentemente un panel di esperti della European LeukemiaNet ha organizzato, sulla base delle prove cliniche fin qui raccolte, uno schema per lesecuzione dei test nei pazienti in trattamento per la valutazione della risposta alla terapia.
I test che valutano la risposta ematologica dovrebbero essere eseguiti ogni 2 settimane fino a quando si raggiunge una risposta ematologica completa confermata da una seconda valutazione; da quel momento i test vanno eseguiti ogni tre mesi salvo diverse esigenze. Se la risposta ematologica completa non è raggiunta nei primi 3 mesi di trattamento, si parla di fallimento del trattamento.
I test che valutano la risposta citogenetica dovrebbero essere eseguiti ogni 6 mesi fino al raggiungimento della risposta citogenetica confermata; da quel momento andrebbero ripetuti almeno ogni 12 mesi. Si parla di fallimento del trattamento anche quando la risposta citogenetica completa non è stata ottenuta entro i primi 18 mesi di trattamento. Ciò significa che è inutile continuare con lo stesso inibitore allo stesso dosaggio.
I test di valutazione della risposta molecolare andrebbero condotti ogni tre mesi, con laggiunta della ricerca di eventuali mutazioni qualora la risposta al farmaco fosse sub-ottimale o aumentassero i livelli del prodotto del gene BCR-ABL.
Secondo gli esperti europei, il monitoraggio della risposta citogenetica e molecolare può essere complesso e costoso, tuttavia gli oneri che comporta sono trascurabili rispetto al beneficio offerto dai trattamenti più efficaci. Inoltre, concludono, ''un attento monitoraggio è necessario per assicurarsi che il paziente riceva il trattamento adeguato e per decidere quando cambiare terapia''.
Per spiegare come si manifesti la malattia è necessario considerare che le cellule del sangue, globuli bianchi, globuli rossi, si formano nel midollo osseo a partire da cellule indifferenziate, chiamate blasti o staminali, che maturando si specializzano dando origine alle diverse cellule ematiche. Nella LMC i blasti in procinto di trasformarsi in granulociti (un tipo particolare di globuli bianchi) si moltiplicano in modo anomalo, senza giungere a maturazione, così da accumularsi nel midollo osseo e nel sangue.
Come per altri tumori, è stato scoperto che linsorgere della LMC è dovuto a unanomalia genetica: la presenza di un cromosoma alterato, battezzato cromosoma Philadelphia. Questo cromosoma anomalo presenta un gene, chiamato BCR/ABL, che produce una proteina, in grado di rendere immortali i blasti.
Un cromosoma che non dovrebbe esserci
La proliferazione di queste cellule è allorigine di tutti i sintomi e segni della LCM: febbre, astenia, anoressia, perdita di peso, ingrossamento della milza, dolori ossei (dovuti allespansione midollare), ingrossamento della milza. Tuttavia questi sintomi spesso non sono tali da consentire la diagnosi in assenza di accertamenti specifici di laboratorio. I primi e più semplici sono l'esame dellemocromo e la formula leucocitaria, che informano sulla presenza delle cellule malate nel sangue periferico. Seguono i test sul midollo (biopsia midollare), non solo per confermare la proliferazione midollare ma anche per valutare la progressione della malattia, che nelle fasi avanzate dà luogo a fibrosi. Tuttavia, la conferma della presenza di leucemia mieloide cronica viene dalle indagini citogenetiche, cioè quelle che permettono di determinare la presenza di cellule portatrici del cromosoma Philadelphia e quindi del gene BCR/ABL.
Le fasi della malattia
La leucemia mieloide cronica è una malattia che evolve, e si distinguono tre fasi:
- la fase cronica, nella quale la malattia è stabile e produce sintomi di lieve entità, che può durare anche 10 anni, ma nel 50% dei casi non supera i tre anni
- la fase accelerata, che segue invariabilmente quella cronica, è caratterizzata da un peggioramento dei parametri di laboratorio e della sintomatologia
- la fase blastica segue più o meno rapidamente quella accelerata ed è sostanzialmente sovrapponibile, per manifestazioni ed esito, a una leucemia acuta.
La terapia ha subito una rivoluzione
Storicamente, la leucemia mieloide cronica è stata trattata con farmaci capaci di eliminare le cellule malate, analoghi per meccanismo dazione agli antitumorali classici. Dopodichè è stato introdotto luso dellinterferone-alfa, che ha ulteriormente aumentato le capacità di intervento. La guarigione può essere ottenuta con il trapianto di midollo, una terapia in cui alla soppressione di tutte le cellule emopoietiche (mieloablazione) segue il trapianto di cellule staminali sane. Tuttavia, anche il trapianto non è sempre effettuabile per diverse ragioni. La prima è che lintervento ha le migliori possibilità di riuscita entro 12 mesi dalla diagnosi e in pazienti di età non superiore a 50 anni, e la malattia deve essere in fase cronica. Il secondo aspetto è la reperibilità del donatore compatibile: la soluzione migliore è che il donatore sia un consanguineo, ma solo un terzo dei pazienti può contare su un famigliare compatibile, e anche allargando la ricerca ai registri internazionali dei donatori la percentuale sale soltanto al 50%.
Per questo, larrivo in clinica dellImatinib ha costituito unautentica rivoluzione nel trattamento della leucemia mieloide cronica. Infatti questoi medicinale agisce direttamente su uno dei meccanismi chiave della malattia, perchè blocca lattività enzimatica della proteina prodotta dal gene BCR-ABL. Per questo viene tecnicamente chiamato TK-inibitore.
Sfortunatamente, però, si può sviluppare resistenza o intolleranza anche verso lImatinib. Le informazioni cliniche disponibili ad oggi su questa medicina indicano che il 30% dei pazienti trattati con Imatinib è costretto ad abbandonare il trattamento principalmente per resistenza o intolleranza al farmaco. Per questo motivo, negli ultimi anni la ricerca si è orientata a cercare nuove molecole che potessero portare un beneficio clinico a questo 30% di pazienti resistenti o intolleranti.
Fortunatamente, già dallo scorso anno è disponibile il Dasatinib, una molecola che non solo è in grado di agire direttamente sulla proteina prodotta dal gene BCR/ABL in maniera più potente dellImatinib, ma è anche in grado di inibire altre proteine come quelle della famiglia SRC, che sono anchesse responsabili di questa malattia. Questo farmaco può essere impiegato con successo anche in fase accelerata e in fase blastica anche se, logicamente, i migliori risultati si ottengono in fase cronica. Per la sua capacità di legare sia la proteina prodotta da BCR/ABL, sia le proteine della famiglia SRC, tecnicamente il Dasatinib viene chiamato dual-inhibitor.
Praticare i test disponibili è la chiave
Praticare i test disponibili è la chiave per offrire a tutti i pazienti il massimo beneficio clinico.I test sono dunque fondamentali non soltanto per avere la certezza della diagnosi di LMC, ma anche per monitorare levoluzione della malattia e valutare lefficacia delle terapie.
Infatti, esistono tre diversi gradi di risposta alla terapia:
- la risposta ematologica, che si valuta esaminando se nel sangue i valori delle piastrine e dei globuli bianchi sono normali, se sono assenti granulociti immaturi e se i basofili sono inferiori al 5%
- la risposta citogenetica, che si valuta determinando la quantità di cellule positive per il cromosoma Philadelphia; la risposta citogenetica può variare da completa, assenza di cellule positive, ad assente (95% di cellule positive)
- la risposta molecolare, che è il parametro più importante, si valuta attraverso la ricerca del gene BCR-ABL e basta un semplice prelievo di sangue. Questo parametro è stato reso necessario dallintroduzione dei nuovi farmaci mirati. Infatti questi sono in grado di indurre una risposta citogenetica completa nella maggioranza dei pazienti trattati, per cui per determinare il grado di malattia residuo, ed eventuali segnali di una possibile recidiva, è necessario adottare questo criterio più fine.
Infatti oggi è disponibile un differente inibitore, efficace nei pazienti che presentano o sviluppano una resistenza al primo TK inibitore impiegato.
La giusta frequenza dei test
Recentemente un panel di esperti della European LeukemiaNet ha organizzato, sulla base delle prove cliniche fin qui raccolte, uno schema per lesecuzione dei test nei pazienti in trattamento per la valutazione della risposta alla terapia.
I test che valutano la risposta ematologica dovrebbero essere eseguiti ogni 2 settimane fino a quando si raggiunge una risposta ematologica completa confermata da una seconda valutazione; da quel momento i test vanno eseguiti ogni tre mesi salvo diverse esigenze. Se la risposta ematologica completa non è raggiunta nei primi 3 mesi di trattamento, si parla di fallimento del trattamento.
I test che valutano la risposta citogenetica dovrebbero essere eseguiti ogni 6 mesi fino al raggiungimento della risposta citogenetica confermata; da quel momento andrebbero ripetuti almeno ogni 12 mesi. Si parla di fallimento del trattamento anche quando la risposta citogenetica completa non è stata ottenuta entro i primi 18 mesi di trattamento. Ciò significa che è inutile continuare con lo stesso inibitore allo stesso dosaggio.
I test di valutazione della risposta molecolare andrebbero condotti ogni tre mesi, con laggiunta della ricerca di eventuali mutazioni qualora la risposta al farmaco fosse sub-ottimale o aumentassero i livelli del prodotto del gene BCR-ABL.
Secondo gli esperti europei, il monitoraggio della risposta citogenetica e molecolare può essere complesso e costoso, tuttavia gli oneri che comporta sono trascurabili rispetto al beneficio offerto dai trattamenti più efficaci. Inoltre, concludono, ''un attento monitoraggio è necessario per assicurarsi che il paziente riceva il trattamento adeguato e per decidere quando cambiare terapia''.
