Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

Ultimo aggiornamento: 06 luglio 2018
Farmaci - Ketoconazole HRA

Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse




INDICE SCHEDA



INFORMAZIONI GENERALI


AZIENDA

HRA Pharma Italia S.r.l. - Società Unipersonale

MARCHIO

Ketoconazole HRA

CONFEZIONE

200 mg 60 compresse

PRINCIPIO ATTIVO
ketoconazolo

FORMA FARMACEUTICA
compressa

GRUPPO TERAPEUTICO
Antimicotici

CLASSE
A

RICETTA
medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - internista, endocrinologo

SCADENZA
36 mesi

PREZZO
816,18 €


INDICAZIONI TERAPEUTICHE



A cosa serve Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

Ketoconazole HRA è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.


CONTROINDICAZIONI



Quando non dev'essere usato Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

  • Ipersensibilità al ketoconazolo e/o a qualsiasi antimicotico a base di imidazolo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo (qui non riportato) 6.1
  • Epatopatia acuta o cronica e/o se i livelli degli enzimi epatici pre-trattamento sono superiori a 2 volte il limite superiore di normalità
  • Donne in gravidanza
  • Donne in allattamento
  • Prolungamento del QTc congenito o acquisito documentato
  • Terapia concomitante con qualsiasi dei seguenti prodotti medicinali che possono interagire e causare reazioni avverse potenzialmente fatali :
    • Inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell'aumento del rischio di tossicità muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi
    • eplerenone per l'aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione
    • sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l'intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina
    • dabigatran per l'aumento del rischio emorragico
    • triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria
    • alcaloidi ergotinici (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l'aumento del rischio di ergotismo e altri eventi avversi da vasospasmo gravi
    • lurasidone
    • quetiapina per l'aumento del rischio di tossicità
    • telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l'aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell'intervallo QT
    • felodipina, nisoldipina per l'aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia
    • colchicina in pazienti con insufficienza renale per l'aumento del rischio di reazioni avverse gravi
    • irinotecan per l'alterazione del metabolismo di questo prodotto medicinale
    • everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l'incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali
    • vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l'aumento del rischio di eventi avversi
    • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l'aumento del rischio di reazioni avverse
    • fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale
La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con il ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.


AVVERTENZE E PRECAUZIONI D'USO



Cosa serve sapere prima di prendere Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

Monitoraggio della funzionalità epatica

Gli enzimi epatici devono essere monitorati in tutti i pazienti che ricevono Ketoconazole HRA. A causa del rischio di epatotossicità grave, è necessario un rigoroso controllo dei pazienti .

Monitoraggio della funzionalità surrenalica

La funzionalità surrenalica deve essere monitorata ad intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica in condizioni di carenza relativa di cortisolo conseguente a una maggiore domanda di glucocorticoidi (ad es. in caso di stress, intervento chirurgico o infezione); e/o in caso di ipertrattamento con Ketoconazole HRA (nei pazienti trattati con regime con sola terapia soppressiva); oppure se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (nei pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). I livelli di cortisolo sierico o plasmatico e/o salivare e/o di cortisolo libero urinario devono essere monitorati almeno entro una settimana dall'inizio del trattamento con Ketoconazole HRA, e in seguito periodicamente. Una volta che i livelli di cortisolo libero urinario/sierico/plasmatico si sono normalizzati o sono prossimi al valore target ed è stata stabilita la dose efficace di Ketoconazole HRA, il monitoraggio può essere eseguito ogni 3-6 mesi .

Tutti i pazienti devono essere monitorati e informati dei segni e sintomi associati all'ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia).

Se i sintomi clinici sono suggestivi di un'insufficienza surrenalica, si devono misurare i livelli di cortisolo e sospendere temporaneamente Ketoconazole HRA o ridurne la dose e, se necessario, iniziare la terapia sostitutiva con corticosteroidi. Il trattamento con Ketoconazole HRA può essere ripreso in seguito, a una dose inferiore .

Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva

I pazienti trattati con un regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva devono essere istruiti ad adeguare la dose di terapia sostitutiva con glucocorticoidi in condizioni di stress . Devono inoltre ricevere una scheda per le emergenze ed essere dotati di un set di glucocorticoidi di emergenza.

Monitoraggio dell'intervallo QTc

È consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti sull'intervallo QTc. Eseguire un ECG:

  • Prima dell'inizio della terapia con Ketoconazole HRA
  • Entro una settimana dall'inizio del trattamento
  • In seguito, quando clinicamente indicato.
In caso di somministrazione concomitante di un agente noto per prolungare l'intervallo QTc , si raccomanda il monitoraggio ECG.

Contraccezione

Le donne devono ricevere informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono come minima precauzione utilizzare un metodo contraccettivo efficace .

Diminuzione dell'acidità gastrica

La diminuzione dell'acidità gastrica influisce negativamente sull'assorbimento. Non somministrare farmaci neutralizzanti gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) per almeno 2 ore dopo l'assunzione di Ketoconazole HRA. In pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS e i pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (ad es. antagonisti di H2, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare Ketoconazole HRA con una bevanda acida come cola o succo d'arancia.

Se si aggiungono o si eliminano dalla terapia concomitante dei soppressori della secrezione acida, allora la dose di ketoconazolo deve essere aggiustata in base ai livelli di cortisolo.

Potenziale interazione con prodotti medicinali

Ketoconazole HRA ha elevate capacità di causare interazioni clinicamente importanti con prodotti medicinali.

Ketoconazole HRA è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. La co-somministrazione di induttori enzimatici potenti di CYP3A4 può ridurre la biodisponibilità di Ketoconazole HRA. Eseguire una valutazione dei prodotti medicinali concomitanti quando si inizia il trattamento con ketoconazolo, poichè il ketoconazolo è un inibitore potente noto di CYP3A4. Consultare l'RCP dei prodotti usati in concomitanza per le raccomandazioni relative alla co-somministrazione di inibitori potenti di CYP3A4.

Ketoconazole HRA è un inibitore potente di CYP3A4: l'inibizione di CYP3A4 da parte di Ketoconazole HRA può aumentare l'esposizione dei pazienti a diversi prodotti medicinali metabolizzati da questo sistema enzimatico .

Ketoconazole HRA è inoltre un inibitore potente della P-gp: l'inibizione della P-gp da parte di Ketoconazole HRA può aumentare l'esposizione dei pazienti a prodotti medicinali substrati della P-gp .

I farmaci metabolizzati da CYP3A4 e/o substrati della P-gp noti per prolungare l'intervallo QT possono essere controindicati con Ketoconazole HRA, poichè questa combinazione può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluso il verificarsi di casi di torsione di punta, un'aritmia potenzialmente fatale .

Uso con prodotti medicinali epatotossici

La co-somministrazione di Ketoconazole HRA e altri farmaci noti per gli effetti potenzialmente epatotossici (come il paracetamolo) non è raccomandata, perchè questa combinazione può aumentare il rischio di danno al fegato.

Uso con pasireotide

La co-somministrazione di Ketoconazole HRA e pasireotide non è raccomandata, perchè questa combinazione può prolungare l'intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti .

Disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti

Dopo la remissione della sindrome di Cushing, anche dopo il trattamento con ketoconazolo, è stata descritta l'esacerbazione o lo sviluppo di disturbi infiammatori/autoimmuni. I pazienti con sindrome di Cushing e disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti devono essere controllati dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo ottenuta con ketoconazolo.

Alcool

Ai pazienti deve essere sconsigliato il consumo di alcool durante il trattamento .

Avvertenza relativa agli eccipienti

Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al lattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE



Come si usa Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna che abbiano a disposizione strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo.

Posologia

Inizio del trattamento

La dose raccomandata all'inizio del trattamento in adulti e adolescenti è 400-600 mg/die assunta per via orale suddivisa in due o tre dosi. Questa dose può essere aumentata rapidamente a 800-1200 mg/die suddivisa in due o tre dosi.

All'inizio del trattamento, dovrebbero essere eseguiti controlli del cortisolo libero urinario delle 24 ore a intervalli di pochi giorni/settimane.

Aggiustamento della posologia

La dose giornaliera di Ketoconazole HRA deve essere aggiustata periodicamente su base individuale allo scopo di normalizzare i livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico.

  • Considerare un incremento della dose di 200 mg/die ogni 7-28 giorni in presenza di livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico al di sopra della norma, purché la dose sia tollerata dal paziente;
  • Per ripristinare livelli di cortisolo normali può rendersi necessaria una dose di mantenimento da 400 mg/die fino a una dose massima di 1200 mg/die assunta per via orale e suddivisa in 2-3 dosi. Nella maggior parte delle pubblicazioni la dose di mantenimento variava tra 600 mg/die e 800 mg/die;
  • Una volta stabilita la dose efficace di Ketoconazole HRA, il monitoraggio dei livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico può essere eseguito ogni 3-6 mesi ;
  • In caso di insufficienza surrenalica e a seconda della gravità dell'evento, la dose di Ketoconazole HRA deve essere ridotta di almeno 200 mg/die, oppure il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e/o deve essere aggiunta una terapia con corticosteroidi fino alla risoluzione dell'evento. In seguito, Ketoconazole HRA può essere reintrodotto ad una dose inferiore ;
  • Il trattamento con Ketoconazole HRA può essere interrotto bruscamente senza necessità di riduzione progressiva della dose se si desidera modificare la strategia terapeutica (ad es. intervento chirurgico).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Prima di iniziare il trattamento, è obbligatorio:

  • misurare gli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gamma GT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina
  • informare i pazienti dei rischi di epatotossicità, compresa la necessità di interrompere il trattamento e di contattare il medico immediatamente in caso di malessere o di sintomi come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, ittero, dolore addominale o urine scure. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e vanno eseguiti test della funzionalità epatica.
A causa dell'epatotossicità nota del ketoconazolo, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalità .

Durante il trattamento:

  • deve essere eseguito un controllo clinico rigoroso
  • si deve eseguire ad intervalli frequenti la misurazione degli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gamma GT e fosfatasi alcalina) e della bilirubina:
    • con cadenza settimanale per un mese dopo l'inizio del trattamento
    • poi con cadenza mensile per 6 mesi
    • con cadenza settimanale per un mese ogni volta che si aumenta la dose.
In caso di incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore di normalità, deve essere eseguito un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg.

In caso di incremento degli enzimi epatici uguale o superiore a 3 volte il limite superiore di normalità, Ketoconazole HRA deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicità. Ketoconazole HRA deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano sintomi clinici di epatite.

In caso di trattamento a lungo termine (oltre 6 mesi):

Sebbene l'epatotossicità si osservi generalmente all'inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere effettuato secondo criteri medici. Come misura precauzionale, in caso di aumento della dose dopo i primi sei mesi di trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere ripetuto con cadenza settimanale per un mese.

Regimi di dosaggio della terapia di mantenimento

La successiva terapia di mantenimento può essere somministrata in uno dei due modi seguenti:

  • Regime con sola terapia soppressiva: il trattamento con la dose di mantenimento di Ketoconazole HRA può continuare come sopra descritto;
  • Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva: la dose di mantenimento di Ketoconazole HRA deve essere aumentata di 200 mg e deve essere aggiunta una terapia corticosteroidea sostitutiva concomitante .
Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Ketoconazole HRA nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia per i bambini di età inferiore ai 12 anni. La posologia negli adolescenti di età superiore ai 12 anni è la stessa degli adulti .

Pazienti anziani

I dati sull'uso di Ketoconazole HRA in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non vi sono evidenze che suggeriscano la necessità di un adeguamento della dose specifico in questi pazienti .

Pazienti con insufficienza renale

Sebbene i dati siano limitati, la farmacocinetica di Ketoconazole HRA non è significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani, e non si raccomanda alcuno specifico adeguamento della dose in questa popolazione.

Pazienti con insufficienza epatica

Il ketoconazolo è controindicato in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica .

Sesso, peso e razza

Non è stata effettuata alcuna valutazione formale per studiare le potenziali differenze nella farmacocinetica del ketoconazolo tra maschi e femmine, e i dati che valutano l'effetto del peso sulla farmacocinetica del ketoconazolo sono molto limitati.

Modo di somministrazione

Uso orale.


SOVRADOSAGGIO



Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Ketoconazole HRA 200 mg 60 compresse

Non esiste un antidoto noto per Ketoconazole HRA. La dose massima usata per il trattamento della sindrome di Cushing è 1600 mg/die.

In caso di sovradosaggio accidentale, il trattamento consiste in misure di supporto. Entro la prima ora dall'ingestione può essere eseguita la lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno è possibile somministrare carbone attivo.

In presenza di segni suggestivi di insufficienza surrenalica, oltre alle misure generali per eliminare il farmaco e ridurne l'assorbimento, deve essere somministrata immediatamente una dose da 100 mg di idrocortisone, unitamente a infusioni di soluzione salina e glucosio. Sarà necessaria una stretta sorveglianza: monitorare per alcuni giorni pressione sanguigna ed equilibrio elettrolitico.


CONSERVAZIONE



Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.






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