17 novembre 2006
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Non basta copiare
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E' del 1993 la prima definizione di "intercambiabili" che venne data dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, per indicare i medicinali che hanno la stessa composizione qualitativa e quantitativa in termini di principi attivi, forma farmaceutica e via di somministrazione. Vale a dire che quelli che oggi si chiamano farmaci generici si possono intendere come prodotti utilizzabili al posto del prodotto originale, e per poterlo fare devono necessariamente essere bioequivalenti. Infatti, per ottenere l'autorizzazione commerciale non è necessario che l'azienda produttrice fornisca i risultati di studi clinici o preclinici, è sufficiente dimostrare che esiste la bioequivalenza con il farmaco di riferimento. Quest'ultimo, per altro, deve aver ricevuto l'autorizzazione da almeno otto anni.
Per essere bioequivalenti i due farmaci devono avere esattamente lo stesso comportamento, una volta assunti e parametri come efficacia terapeutica, potenza dell'azione, tempo di comparsa dell'effetto e sua durata, effetti collaterali e loro incidenza, devono risultare identici. Ma tutto ciò va dimostrato e documentato secondo procedure standard. Come spiegato da Antonio Marzo dell'Insitute for Pharmacokinetic and Analytical Studies, intervenuto in una giornata di studio del Gruppo scientifico italiano studi e ricerche (GSISR), le modalità degli studi di bioequivalenza sono definite in linee guida. Si tratta di solito di studi con crossover, che, rispetto agli studi in parallelo, riducono la variabilità visto che i due gruppi in studio si scambiano la terapia dopo un periodo di tempo.
In questo modo in ogni campione viene testato il generico e il farmaco di riferimento. Su questo aspetto possono nascere dei problemi se il farmaco ha un'emivita lunga, vale a dire se richiede molto tempo per essere eliminato dall'organismo. Il limite massimo viene considerato 8-11 giorni oltre questo valore è consigliabile adottare il disegno a gruppi paralleli. Inoltre, se la formulazione con cui si assume il farmaco è a pronto rilascio, lo studio si conduce con dose singola.
Se il rilascio è invece controllato, quindi non immediato, è necessario studiare l'interferenza con il cibo e con la dose ripetuta.
Nel farmaco, però, non c'è solo il principio attivo, ma ci sono anche gli eccipienti, sostanze, per definizione, inattive (apparentemente) e dotate di una funzionalità utile al principio attivo. I requisiti di queste sostanze sono simili a quelli richiesti ai principi attivi perché devono rispondere a criteri di qualità, sicurezza, funzionalità. Alcuni infatti possono produrre reazioni avverse dovute a tossicità diretta, allergie, immunotossicità e intolleranza. Ne sono un ampio e recente esempio i casi di intolleranza al glutine nei soggetti celiaci e al lattosio, e di diffusione dell'encefalopatia spongiforme bovina. L'eccipiente inoltre, influisce sull'efficacia e quindi sulla sua bioequivalenza, perché per avere la stessa risposta terapeutica è essenziale che il principio attivo sia assorbito nella stessa quantità e alla stessa velocità. Ma del farmaco di riferimento è nota la composizione qualitativa e non quella quantitativa, ma non ci si può accontentare di avere prodotti simili. Il risultato terapeutico può essere diverso, se non c'è una bioequivalenza dimostrata, nonostante sia presente la stessa quantità di principio attivo, stessa formulazione e stessa via di somministrazione. Esiste una terza componente variabile che sono i processi e i metodi di fabbricazione e le apparecchiature usate. Queste variabili smettono di essere tali nel momento in cui il generico dimostra di comportarsi come il farmaco di riferimento, cioè di essere bioequivalente.
Simona Zazzetta
Prove di bioequivalenza
Per essere bioequivalenti i due farmaci devono avere esattamente lo stesso comportamento, una volta assunti e parametri come efficacia terapeutica, potenza dell'azione, tempo di comparsa dell'effetto e sua durata, effetti collaterali e loro incidenza, devono risultare identici. Ma tutto ciò va dimostrato e documentato secondo procedure standard. Come spiegato da Antonio Marzo dell'Insitute for Pharmacokinetic and Analytical Studies, intervenuto in una giornata di studio del Gruppo scientifico italiano studi e ricerche (GSISR), le modalità degli studi di bioequivalenza sono definite in linee guida. Si tratta di solito di studi con crossover, che, rispetto agli studi in parallelo, riducono la variabilità visto che i due gruppi in studio si scambiano la terapia dopo un periodo di tempo.
In questo modo in ogni campione viene testato il generico e il farmaco di riferimento. Su questo aspetto possono nascere dei problemi se il farmaco ha un'emivita lunga, vale a dire se richiede molto tempo per essere eliminato dall'organismo. Il limite massimo viene considerato 8-11 giorni oltre questo valore è consigliabile adottare il disegno a gruppi paralleli. Inoltre, se la formulazione con cui si assume il farmaco è a pronto rilascio, lo studio si conduce con dose singola.
Se il rilascio è invece controllato, quindi non immediato, è necessario studiare l'interferenza con il cibo e con la dose ripetuta.
Variabili di produzione
Nel farmaco, però, non c'è solo il principio attivo, ma ci sono anche gli eccipienti, sostanze, per definizione, inattive (apparentemente) e dotate di una funzionalità utile al principio attivo. I requisiti di queste sostanze sono simili a quelli richiesti ai principi attivi perché devono rispondere a criteri di qualità, sicurezza, funzionalità. Alcuni infatti possono produrre reazioni avverse dovute a tossicità diretta, allergie, immunotossicità e intolleranza. Ne sono un ampio e recente esempio i casi di intolleranza al glutine nei soggetti celiaci e al lattosio, e di diffusione dell'encefalopatia spongiforme bovina. L'eccipiente inoltre, influisce sull'efficacia e quindi sulla sua bioequivalenza, perché per avere la stessa risposta terapeutica è essenziale che il principio attivo sia assorbito nella stessa quantità e alla stessa velocità. Ma del farmaco di riferimento è nota la composizione qualitativa e non quella quantitativa, ma non ci si può accontentare di avere prodotti simili. Il risultato terapeutico può essere diverso, se non c'è una bioequivalenza dimostrata, nonostante sia presente la stessa quantità di principio attivo, stessa formulazione e stessa via di somministrazione. Esiste una terza componente variabile che sono i processi e i metodi di fabbricazione e le apparecchiature usate. Queste variabili smettono di essere tali nel momento in cui il generico dimostra di comportarsi come il farmaco di riferimento, cioè di essere bioequivalente.
Simona Zazzetta
