Distrofia muscolare

09 maggio 2018

Distrofia muscolare



Indice


Definizione


Per distrofia muscolare si intende un gruppo numeroso di malattie diverse che sono in genere determinate geneticamente e che causano danni progressivi alla muscolatura, accompagnati da debolezza e talvolta da alterazioni visibili della postura, dell'andatura o più in genere dell'aspetto, causati dalla riduzione delle masse muscolari in particolari distretti del corpo. Solitamente si riscontra anche un aumento del tessuto adiposo e del connettivo fibroso.

Distrofia di Duchenne

È la più nota distrofia muscolare e rientra tra le cosiddette distrofinopatie (malattie dovute a un difetto della distrofina, proteina contenuta nella membrana della fibra muscolare). Si presenta tipicamente in un'età compresa tra i 2 e i 5 anni, con un'incidenza di circa uno su 5000 nati maschi. Grossomodo un terzo di chi ne è affetto presenta una mutazione de novo, senza una storia familiare. Nella maggior parte dei pazienti, una mutazione frameshift nel gene della distrofina (che si trova sul cromosoma X) risulta in una completa assenza della proteina distrofina. Questa assenza interrompe il collegamento meccanico tra il sarcomero e il sarcolemma, causando così una perdita di calcio che porta alla necrosi delle fibre muscolari.

Distrofia di Becker

Anche questa distrofinopatia è causata da una mutazione nel gene della distrofina e può presentarsi nei bambini al di sotto dei 5 anni di età, negli adolescenti o anche negli adulti.


Cause


La malattia indicata convenzionalmente come "distrofia muscolare" è in genere una miopatia, cioè dovute a un difetto intrinseco del muscolo, mentre il nervo è del tutto sano. Tuttavia esistono delle forme in cui il muscolo sarebbe in grado di funzionare, ma degenera perché vi è un difetto a livello del nervo (come nel caso della malattia di Charcot-Marie-Tooth).

Sintomi

La malattia colpisce per primi i muscoli profondi delle cosce e delle anche, perciò i primi segni di indebolimento sono di solito: la difficoltà nel rialzarsi dal pavimento, un'andatura dondolante, la difficoltà nel saltare, più in generale una facile stancabilità nel camminare. I sintomi successivi della malattia sono: la difficoltà nel rialzarsi da un sedia,la difficoltà nel salire le scale e l'andatura dondolante con difficoltà nel mantenimento dell'equilibrio.
Nello specifico della distrofia di Duchenne, questa si manifesta con ritardo nelle tappe dello sviluppo motorio, difficoltà nella corsa, cadute ripetute e polpacci ingrossati. Il disturbo è inesorabilmente progressivo e può causare cardiomiopatia, che porta a insufficienza cardiaca e aritmie fatali. Ritardo mentale, disturbi dell'apprendimento, autismo, disturbo da iperattività e deficit di attenzione possono essere caratteristiche associate. Dall'età di 12 anni, gli individui che ne siano maggiormente affetti non possono più deambulare. Successivamente, a partire dai 20 anni, la maggior parte dei pazienti sviluppa contratture articolari e cifoscoliosi che portano a un'ulteriore compromissione respiratoria. Le femmine portatrici di una mutazione del gene della distrofina sono di solito del tutto asintomatiche. Tuttavia, circa il 2,5-10% delle portatrici può sviluppare sintomi, tra cui mialgia, debolezza muscolare prossimale e cardiomiopatia.
Nella distrofia di Becker gli aspetti tipici sono debolezza prossimale simmetrica e prominente ipertrofia del polpaccio. Durante il decorso della malattia si verificano altresì insufficienza cardiaca (che in alcuni soggetti può essere la manifestazione iniziale) e aritmie. Alcuni pazienti sviluppano anche insufficienza respiratoria.

Diagnosi

La diagnosi viene effettuata analizzando i livelli di CPK (creatina-kinasi) presenti nei muscoli, che sono in caso di distrofia, anche 300 volte superiori alla norma. L'esecuzione di una elettromiografia e di una biopsia del tessuto muscolare confermano la diagnosi. Esistono, inoltre, alcuni tipi di diagnosi prenatale, tra cui l'amniocentesi e l'analisi dei villi coriali, con cui è possibile sapere prima del parto se il nascituro sarà affetto da questa malattia.
Nella distrofia di Duchenne, gli individui che ne sono affetti hanno un incremento dei livelli di creatina-kinasi nel siero da 20 a 100 volte rispetto al livello normale. La conferma della diagnosi richiede l'analisi del DNA del gene della distrofina. Se il test genetico è negativo, è indicata una biopsia muscolare. Le caratteristiche patologiche sono tipiche di una miopatia cronica. L'immunocolorazione mostra l'assenza di distrofina, salvo che nelle fibre revertanti che la esprimono.
Nella distrofia di Becker i livelli di CPK sono elevati, anche se non nella stessa misura riscontrata nella distrofia. Il test genetico per il gene della distrofina è positivo in circa il 90-95% dei pazienti. Se il test genetico è negativo in un paziente con sospetta distrofia di Becker, è indicata una biopsia muscolare. I risultati sono simili a quelli della distrofia ma meno gravi: l'immunoistochimica mostra un decremento dell'espressione della distrofina, mentre l'immunoblotting rivela ridotta espressione e/o un peso molecolare inferiore della proteina distrofina.

Cure

Non esiste una terapia in grado di curare la distrofia muscolare; un trattamento fisioterapico può risultare utile per alleviarne i sintomi.
Nella distrofia di Duchenne, la cardiomiopatia è in genere gestita usando i betabloccanti e gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Il chirurgo ortopedico dovrebbe monitorare la scoliosi e la fusione spinale, se indicato. Lo pneumologo deve valutare e seguire la funzionalità respiratoria, tra cui l'avvio e il monitoraggio della ventilazione non invasiva. L'endocrinologo può essere di ausilio per gestire l'osteoporosi e la soppressione surrenalica durante l'uso cronico di steroidi. La valutazione oftalmologica è necessaria per la formazione della cataratta. Il prednisone (0,75 mg/kg/die o 10 mg/kg/die nel weekend) prolunga la capacità di deambulare, nonostante i suoi significativi effetti collaterali, e può anche aiutare la funzione respiratoria e rallentare la progressione della scoliosi.
Nella distrofia di Becker il trattamento è sostanzialmente di supporto. I corticosteroidi sono usati raramente. Similmente alla distrofia di Duchenne, sono indicati lo screening per la funzione respiratoria e il monitoraggio cardiaco. Nei pazienti con grave cardiomiopatia restrittiva è stato eseguito il trapianto di cuore.

Altre distrofie muscolari

Distrofie miotoniche

Rappresentano la seconda più comune malattia muscolare ereditaria e colpiscono circa un soggetto su 8000 nella popolazione. Si distinguono in due tipi, DM1 e DM2, che può essere difficile distinguere l'uno dall'altro. I pazienti, in genere, manifestano calvizie frontale, ptosi e atrofia dei muscoli temporale e massetere oltre a un'andatura a passi alti (high-steppage gait) a causa della loro miopatia distale. Il linguaggio è nasale in termini di qualità. All'esame neurologico, la miotonia è riscontrata con l'incapacità di rilassare il muscolo dopo percussione con il martelletto, con l'incapacità di rilassare le dita dopo una presa salda, e a livello palpebrale, con l'impossibilità di aprire le palpebre forzatamente chiuse. Nel tipo DM1 la debolezza colpisce prevalentemente i muscoli facciali e orofaringeo, oltre ai flessori dell'avambraccio e quelli dorsali del piede. Nel tipo DM2 la debolezza è prevalentemente prossimale, anche se sono frequentemente colpiti i flessori profondi delle dita. Nel tipo DM2 sono comuni dolore muscolare e rigidità, ma possono essere osservati anche nel tipo DM1. Caratteristiche sistemiche comprendono cataratta sottocapsulare precoce, atrofia testicolare, ritardo mentale, impotenza e ipersonnia, mediate da meccanismi centrali e neuromuscolari. Sono comuni anche le disfunzioni endocrine, tra cui diabete mellito e alterazioni della funzione tiroidea, mentre frequenti sono disfagia e stipsi. In genere, la distrofia miotonica classica può essere diagnosticata clinicamente a partire dai tratti facciali del paziente essenzialmente patognomonici. I livelli di c possono essere normali o leggermente elevati. L'EMG, che è utile quando la diagnosi è sospettata o poco chiara, rivela caratteristiche miopatiche e scariche miotoniche. L'analisi molecolare genetica delle ripetizioni nucleotidiche conferma la diagnosi. Durante l'infanzia può presentarsi una grave debolezza facciale prossimale, oppure nella tarda età adulta una lieve e quasi asintomatica debolezza distale. Alcuni portatori del gene non presentano mai sintomi o segni clinici. La debolezza muscolare colpisce inizialmente la faccia, causando difficoltà nel sorridere o nel fischiare. I pazienti, poi, sviluppano debolezza scapolare, omerale, del tronco e degli arti inferiori che porta alla caduta del piede. Una caratteristica tipica sono le scapole alate. Il coinvolgimento muscolare è spesso asimmetrico. I sintomi associati possono includere perdita dell'udito per i suoni ad alta frequenza e teleangiectasia retinica. I livelli di creatina-kinasi variano da normali a moderatamente elevati. L'EMG mostra caratteristiche miopatiche tipiche e la biopsia muscolare mostra alterazioni miopatiche croniche, a volte con un essudato infiammatorio. La diagnosi definitiva si basa sui test genetici.

Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale

È la terza distrofia più comune, con una prevalenza di circa un caso su 15 000. Durante l'infanzia può presentarsi una grave debolezza facciale prossimale, oppure nella tarda età adulta una lieve e quasi asintomatica debolezza distale. Alcuni portatori del gene non presentano mai sintomi o segni clinici. La debolezza muscolare colpisce inizialmente la faccia, causando difficoltà nel sorridere o nel fischiare. I pazienti, poi, sviluppano debolezza scapolare, omerale, del tronco e degli arti inferiori che porta alla caduta del piede. Una caratteristica tipica sono le scapole alate. Il coinvolgimento muscolare è spesso asimmetrico.
I sintomi associati possono includere perdita dell'udito per i suoni ad alta frequenza e teleangiectasia retinica. I livelli di creatina-kinasi variano da normali a moderatamente elevati. L'EMG mostra caratteristiche miopatiche tipiche. La biopsia muscolare mostra alterazioni miopatiche croniche, a volte con un essudato infiammatorio. La diagnosi definitiva si basa sui test genetici.

Distrofie muscolari dei cingoli

Costituiscono un gruppo eterogeneo di miopatie causate da difetti genici o da carenze di proteine muscolari fondamentali per il normale funzionamento delle membrane cellulari del muscolo e in particolare del complesso distrofina-sarcoglicano. Anche se la maggior parte dei pazienti presenta la classica debolezza muscolare dei cingoli al momento dell'esordio, alcuni possono avere un coinvolgimento dei muscoli distali della gamba che può inizialmente essere mal diagnosticato come neuropatia sensorio-motoria. L'EMG può aiutare a differenziare queste condizioni dalle neuropatie e per una diagnosi precisa vengono spesso richiesti la biopsia muscolare, gli studi di immunoistochimica e l'analisi genetica.

Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss

Inizialmente è stato dimostrato essere causata da mutazioni nel gene dell'emerina, una proteina della membrana nucleare. Tuttavia, le mutazioni in altri cinque geni possono causare un fenotipo simile. I pazienti hanno un fenotipo distintivo, tra cui contratture articolari progressive, debolezza con distribuzione scapoloperoneale e cardiomiopatia con un disturbo progressivo della conduzione cardiaca. I livelli di creatina-kinasi sono spesso elevati, ma possono anche essere normali. La funzione cardiaca deve essere monitorata periodicamente. Come per le distrofinopatie, le femmine portatrici delle forme X-linked possono sviluppare debolezza e cardiopatia.

Distrofie muscolari congenite

Rappresentano un raro gruppo di malattie muscolari che si presentano durante l'infanzia con ipotonia e debolezza muscolare. I neonati affetti possono manifestare contratture articolari, che possono essere gravi al momento della nascita. Alcuni hanno un fenotipo muscolare puro e sopravvivono fino all'età adulta. Altri hanno un grave coinvolgimento del sistema nervoso centrale e degli occhi, associato a ipoglicosilazione dell'α-distroglicano, che può essere fatale nella prima fanciullezza.

Distrofia muscolare oculofaringea

L'esordio si verifica in genere nel quinto o sesto decennio di vita con disfagia e ptosi marcata. Più tardi, nel corso della malattia, si verifica una marcata debolezza distale e prossimale.
Miopatie miofibrillari
Si presentano con debolezza muscolare distale progressiva o prossimale e caratteristiche morfologiche peculiari alla biopsia muscolare. La cardiomiopatia e la neuropatia possono essere caratteristiche associate.



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