26 aprile 2024
Sixmo
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Cos'è Sixmo (buprenorfina)
Sixmo è un farmaco a base di buprenorfina, appartenente al gruppo terapeutico Analgesici oppioidi. E' commercializzato in Italia da L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.
Confezioni e formulazioni di Sixmo disponibili in commercio
Selezionare una delle seguenti confezioni di Sixmo disponibili in commercio per accedere alla scheda completa, visualizzare il prezzo e scaricare il foglietto illustrativo (bugiardino):
A cosa serve Sixmo e perchè si usa
Sixmo è indicato per la terapia sostitutiva nella dipendenza da oppioidi in pazienti adulti clinicamente stabili che necessitano di non più di 8 mg/die di buprenorfina sublinguale, nell'ambito di una terapia medica, sociale e psicologica.
Indicazioni: come usare Sixmo, posologia, dosi e modo d'uso
La terapia deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento della dipendenza/assuefazione da oppioidi. L'inserimento e la rimozione degli impianti Sixmo devono essere effettuati da un medico con esperienza negli interventi di chirurgia minore e addestrato a effettuare la procedura di inserimento e rimozione. Durante il trattamento con Sixmo devono essere adottate precauzioni idonee, quali visite di follow-up da effettuare in base alle necessità individuali e al giudizio clinico del medico curante.
I pazienti precedentemente trattati con buprenorfina sublinguale o buprenorfina + naloxone sublinguali devono ricevere dosi stabili comprese tra 2 e 8 mg/die da almeno 30 giorni ed essere considerati clinicamente stabili dal medico curante.
Per determinare la stabilità clinica e l'idoneità al trattamento con Sixmo vanno tenuti in considerazione i seguenti fattori:
- periodo senza abuso di oppioidi
- stabilità dell'ambiente di vita
- partecipazione a un'attività/lavoro strutturato
- partecipazione costante alla terapia comportamentale/programma di sostegno reciproco raccomandati
- rispetto dei requisiti delle visite cliniche
- desiderio di abuso di oppioidi minimo o assente
- periodo senza episodi di ricovero ospedaliero (per questioni di assuefazione o salute mentale), pronto soccorso o interventi d'emergenza
- sistema di supporto sociale
Posologia
Sixmo deve essere usato soltanto in pazienti tolleranti agli oppioidi. Ogni dose consiste di quattro impianti per inserimento sottocutaneo sul lato interno del braccio.
Gli impianti Sixmo sono destinati a rimanere in sede per 6 mesi di trattamento e rilasciano buprenorfina in modo continuativo. Essi vengono rimossi al termine del sesto mese.
Trattamento con Sixmo
La buprenorfina sublinguale deve essere interrotta da 12 a 24 ore prima dell'inserimento sottocutaneo degli impianti Sixmo.
Criteri per l'uso di buprenorfina sublinguale supplementare
È possibile che un sottogruppo di pazienti richieda supplementi occasionali di buprenorfina sublinguale per il pieno controllo dei sintomi di astinenza e del desiderio impulsivo di oppioidi, ad es. in momenti di stress o crisi personali.
La somministrazione di dosi addizionali di buprenorfina sublinguale deve essere presa in considerazione dal medico curante se:
- il paziente manifesta sintomi di astinenza, ad es. sudorazione, lacrimazione, sbadigli, nausea, vomito, tachicardia, ipertensione, piloerezione, dilatazione delle pupille;
- se il paziente riferisce l'uso di eroina, l'uso o il desiderio impulsivo di altri oppioidi e/o in presenza di campioni di urine positivi agli oppioidi
Sebbene alcuni pazienti possano occasionalmente avere bisogno di dosi supplementari di buprenorfina, non devono essere prescritti prodotti contenenti buprenorfina sublinguale per l'uso al bisogno. I pazienti che avvertono il bisogno di dosi supplementari devono invece essere tempestivamente visitati e valutati.
Criteri per l'interruzione del trattamento
Il medico curante deve prendere in considerazione la rimozione dell'impianto se:
- il paziente manifesta effetti indesiderati severi o intollerabili (inclusa una severa astinenza precipitata);
- compaiono segni di intossicazione o sovradosaggio (miosi, cianosi delle labbra, sedazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria);
- il paziente manifesta una mancanza di efficacia, evidenziata dalla persistenza dei sintomi di astinenza che rendono necessario un trattamento ripetuto con buprenorfina sublinguale
Interruzione
I pazienti che interrompono il trattamento con Sixmo devono tornare alla dose precedente di buprenorfina sublinguale entro 12-24 ore dopo la rimozione degli impianti Sixmo (cioè alla dose dalla quale sono passati all'inizio del trattamento con Sixmo). Si ritiene che la dissociazione della buprenorfina dai recettori µ degli oppioidi richieda fino a diversi giorni dall'interruzione del trattamento con Sixmo, il che previene la comparsa di sintomi di astinenza immediatamente dopo la rimozione di Sixmo.
Ripresa del trattamento
Se si desidera proseguire il trattamento al termine del primo ciclo di sei mesi, può essere utilizzato un nuovo set composto da 4 impianti Sixmo per un ulteriore ciclo di sei mesi, dopo aver rimosso gli impianti precedenti. L'esperienza con un secondo ciclo di trattamento è limitata. Non vi è alcuna esperienza relativa a un nuovo impianto dopo i 12 mesi. Gli impianti devono essere inseriti sul lato interno dell'altro braccio, seguendo i passi descritti in basso per la scelta della sede di inserimento idonea.
Gli impianti per il trattamento ripetuto devono essere inseriti per via sottocutanea il prima possibile dopo la rimozione degli impianti precedenti, preferibilmente lo stesso giorno. Se gli impianti per il trattamento ripetuto non vengono inseriti il giorno della rimozione degli impianti precedenti, i soggetti devono essere mantenuti con una dose fissa di 2-8 mg/die di buprenorfina sublinguale, secondo indicazione clinica, fino alla ripresa del trattamento. La buprenorfina sublinguale deve essere interrotta da 12 a 24 ore prima dell'inserimento di quattro impianti Sixmo.
Dopo un inserimento sottocutaneo in ogni braccio (per un totale di due cicli di trattamento), la maggior parte dei pazienti deve tornare alla precedente dose di buprenorfina sublinguale (cioè alla dose dalla quale sono passati al trattamento con Sixmo) per la prosecuzione del trattamento. Non esistono dati prospettici per più di due cicli di trattamento con Sixmo e non vi è alcuna esperienza con un inserimento degli impianti Sixmo in altre sedi del braccio, in sedi diverse dal braccio o in sedi già utilizzate.
Popolazioni particolari
Anziani
Gli studi clinici con Sixmo non hanno incluso pazienti di età superiore a 65 anni e, pertanto, l'uso del prodotto in questa popolazione non è raccomandato. L'efficacia e la sicurezza della buprenorfina in pazienti anziani di età > 65 anni non sono state stabilite. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Compromissione epatica
Poiché i livelli di buprenorfina non possono essere modificati durante il trattamento con Sixmo, Sixmo è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) devono essere monitorati per i segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio causati dall'aumento dei livelli di buprenorfina (miosi, cianosi delle labbra, sedazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria). In presenza di sintomi di tossicità o sovradosaggio, occorre rimuovere gli impianti e passare a un medicinale che consenta di modificare la dose.
I pazienti che manifestano compromissione epatica durante il trattamento con Sixmo devono essere monitorati per i segni e sintomi di tossicità o sovradosaggio. In presenza di sintomi di tossicità o sovradosaggio, occorre rimuovere gli impianti e passare a un medicinale che consenta di modificare la dose.
Compromissione renale
L'eliminazione renale svolge un ruolo relativamente limitato (circa 30%) nella clearance complessiva della buprenorfina e le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina non erano aumentate in pazienti con compromissione renale.
Non è necessaria alcuna modifica della dose di Sixmo nei pazienti con compromissione renale. Per l'uso in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) si raccomanda prudenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Sixmo nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso sottocutaneo
Preparativi per la manipolazione o la somministrazione del medicinale
- L'inserimento e la rimozione di Sixmo devono avvenire in condizioni di asepsi.
- Il paziente deve poter assumere la posizione supina.
- Si raccomanda all'operatore sanitario di restare seduto per l'intera durata della procedura di inserimento, in modo che possa vedere chiaramente di lato la sede di inserimento e il movimento dell'ago sotto la cute. La procedura deve essere effettuata esclusivamente da un operatore sanitario con esperienza negli interventi di chirurgia minore e addestrato all'inserimento di Sixmo, utilizzando esclusivamente l'applicatore per l'impianto e gli anestetici locali raccomandati.
- Per l'inserimento dei quattro impianti viene usato un unico applicatore.
- Ricordare che nella struttura sanitaria prevista per l'inserimento e la rimozione di Sixmo devono essere disponibili apparecchi ecografici e di RMI.
- I pazienti con controindicazioni alla RMI non possono ricevere l'impianto.
Attrezzature per l'inserimento sottocutaneo di Sixmo
Per l'inserimento dell'impianto in condizioni di asepsi sono necessarie le seguenti attrezzature:
- lettino da visita su cui far coricare il paziente
- supporto portastrumenti coperto con un telo sterile
- illuminazione adeguata, ad esempio lampada frontale
- telo fenestrato sterile
- guanti sterili in lattice senza talco
- tampone imbevuto d'alcool
- penna dermografica
- soluzione asettica, come clorexidina
- anestetico locale, come lidocaina all'1% con adrenalina 1:100.000
- siringa da 5 mL con ago da 25G×1,5" (0,5×38 mm)
- pinza per tessuti di Adson monodentata
- bisturi con lama n. 15
- sottile strip adesiva larga circa 6 mm (strip a farfalla)
- garza sterile 100×100 mm
- bendaggi adesivi
- bendaggio compressivo largo circa 8 cm
- adesivo liquido
- 4 impianti Sixmo
- 1 applicatore per impianti
L'applicatore per impianti (monouso) e le sue parti sono riportati nella Figura 1.
Figura 1
Istruzioni per l'inserimento sottocutaneo di Sixmo
Passo 1: Il paziente deve trovarsi in posizione supina, con il braccio da trattare in flessione e rotazione esterna e la mano situata vicino al capo. Individuare la sede di inserimento sul lato interno del braccio, circa 80-100 mm (8-10 cm) sopra l'epicondilo mediale, nel solco situato tra i muscoli bicipite e tricipite. Per facilitare l'individuazione della sede corretta, chiedere al paziente di flettere il muscolo bicipite (Figura 2).
Figura 2
Passo 2:
Pulire la sede di inserimento con un tampone imbevuto d'alcool. Contrassegnare la sede di inserimento con la penna dermografica. Gli impianti verranno inseriti attraverso una piccola incisione sottocutanea di 2,5-3 mm. Contrassegnare i canali di inserimento di ogni impianto tracciando 4 linee lunghe 40 mm ciascuna. Gli impianti verranno posizionati a ventaglio, a distanza di 4-6 mm l'uno dall'altro, con l'apertura del ventaglio rivolta verso la spalla (Figura 3).
Figura 3
Passo 3: Indossare guanti sterili e controllare la funzione dell'applicatore per l'impianto rimuovendo e richiudendo l'otturatore della cannula. Pulire la sede di inserimento con una soluzione antisettica, ad esempio clorexidina. Non tamponare o strofinare per rimuovere la soluzione.
Appoggiare il telo fenestrato sterile sul braccio del paziente (Figura 4). Anestetizzare l'area di inserimento in corrispondenza della sede di incisione e immediatamente sotto la cute, lungo i canali previsti per l'inserimento, iniettando 5 mL di lidocaina all'1% con adrenalina 1:100.000. Dopo aver verificato l'adeguatezza e l'efficacia dell'anestesia, praticare una piccola incisione lunga 2,5-3 mm in corrispondenza della marcatura della sede d'incisione.
Figura 4
Passo 4: Sollevare i margini dell'incisione con la pinza dentata. Esercitando una controtrazione sulla cute, con un angolo ristretto (non superiore a 20 gradi), inserire soltanto la punta dell'applicatore nello spazio sottocutaneo (profondità di 3-4 mm sotto la cute), con la marcatura di arresto della smussatura della cannula rivolta verso l'alto e visibile e l'otturatore completamente bloccato nella cannula (Figura 5).
Figura 5
Passo 5: Portare l'applicatore in posizione orizzontale; sollevare la cute con la punta dell'applicatore, mantenendo la cannula nel tessuto connettivo sottocutaneo (Figura 6).
Figura 6
Passo 6: Mentre si solleva la cute, far avanzare delicatamente l'applicatore nel tessuto sottocutaneo lungo i canali tracciati sulla cute. Fermarsi immediatamente non appena la marcatura prossimale della cannula è scomparsa all'interno dell'incisione (Figure 7 e 8).
Figura 7
Figura 8
Passo 7: Mantenendo la cannula in sede, sbloccare e rimuovere l'otturatore. Inserire un impianto nella cannula (Figura 9), reinserire l'otturatore e spingerlo delicatamente in avanti (si deve avvertire una leggera resistenza) fino a che la linea di arresto dell'otturatore non si trovi allo stesso livello della marcatura di arresto della smussatura, il che indica che l'impianto si trova all'apice della cannula (Figura 10). Non forzare l'impianto oltre l'estremità della cannula con l'otturatore. L'impianto è posizionato correttamente quando si trova a una distanza di almeno 5 mm dall'incisione.
Figura 9
Figura 10
Passo 8: Mantenendo l'otturatore in sede sul braccio, retrarre la cannula lungo l'otturatore, lasciando l'impianto in sede (Figura 11). Nota: non spingere l'otturatore. Retrarre la cannula fino ad allineare il raccordo con l'otturatore, quindi ruotare l'otturatore in senso orario per fissarlo sulla cannula (Figura 12). Retrarre l'applicatore, con la smussatura rivolta verso l'alto, fino a far apparire la marcatura distale della cannula nell'apertura dell'incisione (la punta tagliente rimane nello spazio sottocutaneo).
Figura 11
Figura 12
Passo 9: Dirigere l'applicatore verso la marcatura del canale successivo stabilizzando con l'indice l'impianto appena inserito, in direzione opposta alla punta tagliente (Figura 13). Seguire i passi da 6 a 9 per l'inserimento dei tre impianti rimanenti attraverso la stessa incisione.
Figura 13
Passo 10: Verificare la presenza di ogni impianto (lungo 26,5 mm) palpando il braccio del paziente immediatamente dopo l'inserimento, come mostrato nella Figura 14. Se non è possibile palpare tutti e quattro gli impianti o in caso di dubbi, adottare altri metodi per confermarne la presenza.
Figura 14
Passo 11: Premere sulla sede d'incisione per circa cinque minuti, se necessario. Pulire la sede d'incisione. Applicare l'adesivo liquido sui lembi cutanei e lasciar asciugare prima di chiudere l'incisione con la sottile strip adesiva larga circa 6 mm (strip a farfalla). Applicare un piccolo bendaggio adesivo sulla sede di inserimento. Applicare un bendaggio compressivo con garza sterile per ridurre l'ematoma. Informare il paziente che il bendaggio compressivo può essere rimosso dopo 24 ore e il bendaggio adesivo dopo tre-cinque giorni, e che deve applicare una borsa di ghiaccio sul braccio ogni due ore, per 40 minuti, nelle prime 24 ore, e successivamente secondo necessità.
Passo 12: Compilare la scheda di allerta per il paziente e consegnarla al paziente. Inoltre, scannerizzare o inserire i dati relativi alla procedura d'impianto nella documentazione medica del paziente. Istruire il paziente in merito alla cura corretta della sede di inserimento.
Istruzioni per la localizzazione degli impianti prima della rimozione
Verificare la posizione degli impianti mediante palpazione. Gli impianti non palpabili devono essere localizzati prima di tentarne la rimozione. In caso di impianti non palpabili, rimuoverli sotto controllo ecografico (dopo averli localizzati). I metodi idonei a localizzare gli impianti comprendono l'ecografia con trasduttore linear array ad alta frequenza (10 MHz o superiore) o, se l'ecografia non è sufficiente, la risonanza magnetica per immagini (RMI). Gli impianti Sixmo non sono radiopachi e non sono visibili alla radiografia o alla TC. Si sconsiglia vivamente la chirurgia esplorativa senza conferma della localizzazione esatta di tutti gli impianti (vedere paragrafo 4.4).
Attrezzature per la rimozione di Sixmo
Gli impianti devono essere rimossi in condizioni di asepsi con le seguenti attrezzature:
- lettino da visita su cui far coricare il paziente
- supporto portastrumenti coperto con un telo sterile
- illuminazione adeguata, ad esempio lampada frontale
- teli fenestrati sterili
- guanti sterili in lattice senza talco
- tampone imbevuto d'alcool
- penna dermografica
- soluzione asettica, come clorexidina
- anestetico locale, come lidocaina all'1% con adrenalina 1:100.000
- siringa da 5 mL con ago da 25G×1,5" (0,5×38 mm)
- pinza per tessuti di Adson monodentata
- pinza Mosquito
- due clamp X-plant (clamp per vasectomia con diametro dell'anello di 2,5 mm)
- forbici Iris
- guida per l'ago
- bisturi con lama n. 15
- righello sterile
- garza sterile 100×100 mm
- bendaggio adesivo
- bendaggio compressivo largo circa 8 cm
- suture come 4-0 Prolene™ con ago tagliente FS-2 (anche riassorbibile)
Istruzioni per la rimozione di Sixmo
Passo 13: Il paziente deve trovarsi in posizione supina, con il braccio portatore degli impianti in flessione e rotazione esterna e la mano situata vicino al capo. Riconfermare la posizione degli impianti mediante palpazione. Pulire la sede di rimozione con il tampone imbevuto d'alcol prima di tracciare segni sulla pelle. Contrassegnare la posizione degli impianti e dell'incisione con la penna dermografica. Praticare l'incisione in parallelo all'asse del braccio, tra il secondo e il terzo impianto, per accedere allo spazio sottocutaneo (Figura 15).
Figura 15
Passo 14: Indossare guanti sterili. In condizioni di asepsi, appoggiare l'attrezzatura sterile sul campo sterile del portastrumenti. Pulire la sede di rimozione con una soluzione antisettica, ad esempio clorexidina. Non tamponare o strofinare per rimuovere la soluzione. Appoggiare il telo sterile sul braccio del paziente. Anestetizzare la sede d'incisione e lo spazio sottocutaneo contenente gli impianti (ad esempio iniettando 5-7 mL di lidocaina all'1% con adrenalina 1:100.000).
NOTA: accertarsi di iniettare l'anestetico locale in profondità al centro degli impianti: in tal modo, gli impianti verranno sollevati verso la cute e potranno essere rimossi con maggiore facilità. Dopo aver verificato l'adeguatezza e l'efficacia dell'anestesia, praticare con un bisturi un'incisione di 7-10 mm, parallela all'asse del braccio, tra il secondo e il terzo impianto.
Passo 15: Sollevare il lembo cutaneo con la pinza per tessuti di Adson monodentata e separare i tessuti sopra e sotto l'impianto visibile, utilizzando forbici Iris o una pinza Mosquito curva (Figura 16).
Afferrare l'impianto al centro con una o più clamp X-plant (Figura 17) e tirare delicatamente. Se l'impianto è incapsulato o in presenza di retrazioni, usare il bisturi per rimuovere i tessuti aderenti e liberare l'impianto.
Figura 16
Figura 17
Passo 16: Dopo la rimozione di ogni impianto, accertarsi che sia stato rimosso interamente misurandone la lunghezza, che deve corrispondere a 26,5 mm. Seguire i passi 15 e 16 per la rimozione degli impianti rimanenti attraverso la stessa incisione. La stessa tecnica va utilizzata per rimuovere impianti sporgenti o parzialmente espulsi. Si sconsiglia vivamente la chirurgia esplorativa senza conferma della localizzazione esatta di tutti gli impianti (vedere paragrafo 4.4).
Passo 17: Dopo aver rimosso tutti gli impianti, pulire la sede d'incisione. Suturare l'incisione. Applicare un bendaggio adesivo sull'incisione. Premere delicatamente per cinque minuti sulla sede d'incisione con la garza sterile per garantire l'emostasi. Applicare un bendaggio compressivo con garza sterile per ridurre al minimo l'ematoma. Informare il paziente che il bendaggio compressivo può essere rimosso dopo 24 ore e il bendaggio adesivo dopo tre-cinque giorni. Consigliare il paziente in merito alla medicazione asettica della ferita. Istruire il paziente ad applicare una borsa di ghiaccio sul braccio ogni due ore, per 40 minuti, nelle prime 24 ore, e successivamente secondo necessità. Fissare un appuntamento per la rimozione dei punti di sutura.
Passo 18: Gli impianti Sixmo devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente, in quanto contengono buprenorfina.
Se uno o più impianti o frammenti degli impianti non vengono rimossi durante la procedura di rimozione, il paziente deve essere sottoposto al più presto a procedure di imaging per localizzarli, e il successivo tentativo di rimozione deve essere effettuato il giorno stesso dell'avvenuta localizzazione. Se la localizzazione e il secondo tentativo di rimozione non sono effettuati lo stesso giorno della prima procedura di rimozione, la ferita deve essere suturata.
Controindicazioni: quando non dev'essere usato Sixmo
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Severa insufficienza respiratoria
Severa compromissione epatica Alcolismo acuto o delirium tremens
Somministrazione concomitante di antagonisti degli oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento della dipendenza da alcol o oppioidi
I pazienti con cheloidi o cicatrici ipertrofiche all'anamnesi non devono essere sottoposti all'inserimento sottocutaneo a causa del rischio di difficoltà a recuperare l'impianto.
Pazienti con controindicazioni alla RMI.
Sixmo può essere usato durante la gravidanza e l'allattamento?
Gravidanza
I dati relativi all'uso di buprenorfina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.
Verso il termine della gravidanza, la buprenorfina può indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina negli ultimi tre mesi di gravidanza può indurre una sindrome di astinenza nel neonato (ad es. ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome può essere più lieve e protratta rispetto a quella dovuta agli agonisti oppioidi totali μ a breve durata d'azione. La sindrome è in genere a comparsa ritardata di diverse ore o diversi giorni dopo la nascita. La natura della sindrome può variare a seconda della storia di uso di stupefacenti da parte della madre.
A causa della lunga emivita della buprenorfina, al termine della gravidanza va considerato il monitoraggio neonatale per diversi giorni per prevenire il rischio di depressione respiratoria o sindrome di astinenza nei neonati.
A causa della mancanza di flessibilità in termini di aumento della dose e dell'aumento del fabbisogno durante la gravidanza, Sixmo non è considerato un trattamento ottimale per le donne in gravidanza, e pertanto il trattamento con Sixmo non deve essere iniziato in donne in gravidanza. Sixmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. In caso di gravidanza durante il trattamento con Sixmo, il beneficio per la paziente deve essere valutato in rapporto al rischio per il feto. In linea generale, altri trattamenti/formulazioni a base di buprenorfina sono considerati più appropriati in questa situazione.
Allattamento
La buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su neonati/lattanti sono probabili. Pertanto, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Sixmo.
Fertilità
I dati relativi agli effetti della buprenorfina sulla fertilità umana non esistono o sono in numero limitato (vedere paragrafo 5.3).
Nota: Nel contenuto della scheda possono essere presenti dei riferimenti a paragrafi non riportati.
Fonte: CODIFA - L'informatore farmaceutico
