Aurozeb

Aurozeb è indicato in aggiunta alla dieta per il trattamento della ipercolesterolemia primaria, come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio, ma come medicinali separati.

Posologia

Aurozeb è indicato in pazienti adulti la cui ipercolesterolemia è adeguatamente controllata con i medicinali monocomponenti somministrati separatamente alla stessa dose della associazione raccomandata.

Il paziente deve essere sottoposto a una dieta ipolipidica appropriata, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento con Aurozeb.

La dose giornaliera raccomandata è di una compressa al giorno con lo stesso dosaggio, assunta a stomaco vuoto o pieno.

Aurozeb non è adatto per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con i medicinali monocomponenti e, dopo aver impostato le dosi appropriate, è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa dello specifico dosaggio.

Aurozeb 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg e 20 mg/10 mg compresse rivestite con film non sono indicate per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina.

Aurozeb deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari.

La sicurezza e l’efficacia di Aurozeb nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Nei pazienti di età superiore a 70 anni la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L’associazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con i medicinali monocomponenti e, dopo aver impostato le dosi appropriate, è possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa dello specifico dosaggio.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è 5 mg. L’associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. I medicinali monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose.

L’uso della rosuvastatina in pazienti con compromissione renale grave è controindicato per tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Aurozeb 40 mg/10 mg compresse rivestite con film sono controindicate nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso della rosuvastatina in pazienti con compromissione renale grave è controindicato per tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Aurozeb non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child-Pugh superiore a 9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Aurozeb è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Un’aumentata esposizione sistemica della rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti di origine asiatica la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. L’associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. I medicinali monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose.

Aurozeb 40 mg/10 mg compresse rivestite con film sono controindicate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare a un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di Aurozeb.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L’associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. I medicinali monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose.

Aurozeb 40 mg/10 mg compresse rivestite con film sono controindicate in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è maggiore quando Aurozeb viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir, vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con Aurozeb. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Aurozeb è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

Per uso orale.

Aurozeb deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, a stomaco vuoto o pieno.

Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua.

Aurozeb è controindicato:

- in pazienti con ipersensibilità ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o a uno qualsiasi degli eccipienti;

- in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN);

- durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive;

- in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);

- in pazienti con miopatia;

- in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina.

Aurozeb 40 mg/10 mg compresse sono controindicate in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

- compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min);

- ipotiroidismo;

- storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;

- abuso di alcolici;

- casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici della rosuvastatina;

- pazienti asiatici;

- uso concomitante di fibrati.

(Vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Aurozeb è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare opportune misure contraccettive.

Rosuvastatina:

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno fornito prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con Aurozeb risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Ezetimibe:

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza.

Gli studi sugli animali circa l’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Rosuvastatina:

La rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione della rosuvastatina nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe:

Studi sui ratti hanno mostrato che l’ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se l’ezetimibe è escreto nel latte materno.

Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti dell’ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità nei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono state generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe come monoterapia a 2.396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni a causa di eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo.

Secondo i dati disponibili 1.200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l’incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e dolori muscolari. Questi sono effetti indesiderati ben noti dei principi attivi. Tuttavia, non può essere esclusa l’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e l’ezetimibe (vedere paragrafo 5.2).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: Comune (da ≥1/100 a ≥1/10); Non comune (da ≥1/1.000 a ≥1/100); Rara (da ≥1/10.000 a ≥1/1.000); Molto rara (≥1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

artralgia²

¹La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina.

²Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e ampia esperienza post-marketing.

³Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159)

⁴Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361).

⁵Ulteriori reazioni avverse dell’ezetimibe, riportate nell’esperienza post-marketing. Dal momento che tali reazioni avverse sono state segnalate in modo spontaneo, le loro frequenze reali non sono note e non possono essere valutate.

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende a essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: In pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ e oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 mg e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing finora non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: Nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e in particolare alle dosi > 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, per esempio mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5 volte l’ULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

- Disfunzioni sessuali

- Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg di rosuvastatina.

In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN consecutive) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, valori di CPK > 10 volte l’ULN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati solo con ezetimibe rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe e una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l’efficacia di Aurozeb nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Rosuvastatina: Incrementi di creatinchinasi > 10 volte l’ULN e sintomi muscolari in seguito ad attività fisica o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto in bambini e adolescenti rispetto a quanto osservato negli adulti. Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

Ezetimibe: In uno studio condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati riscontrati picchi di ALT e/o AST (≥ 3 volte l’ULN consecutive) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina, questi valori sono stati rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per il picco del CPK (≥ 10 volte l’ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questo studio non è adatto per il confronto delle reazioni avverse rare.

Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età)

In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 volte l’ULN consecutive) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥ 10 volte l’ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia.

La segnalazione delle reazioni avverse che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.