Crysvita

CRYSVITA è indicato per il trattamento dell’ipofosfatemia X-linked (XLH) nei lattanti di età compresa tra 1 mese e 1 anno affetti da ipofosfatemia (vedere paragrafo 5.1), nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni con evidenza radiografica di malattia ossea, e negli adulti.

CRYSVITA è indicato per il trattamento dell’ipofosfatemia FGF23-correlata nell’osteomalacia oncogenica associata a tumori mesenchimali fosfaturici non resecabili con intenti curativi o non localizzabili, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni e negli adulti.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con malattie metaboliche dell’osso.

L’assunzione di fosfato e analoghi della vitamina D attiva (ad es. calcitriolo) per via orale deve essere interrotta 1 settimana prima dell’inizio del trattamento. Tuttavia, poiché burosumab aumenta la sintesi della vitamina D attiva (vedere paragrafo 5.1), si deve valutare la necessità dei pazienti di una sostituzione o integrazione di vitamina D inattiva. La sostituzione o integrazione di vitamina D con forme inattive può essere iniziata o continuata secondo le linee guida locali, con monitoraggio dei livelli sierici di calcio e fosfato. All’inizio, il livello sierico di fosfato a digiuno deve essere al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età (vedere paragrafo 4.3).

La concentrazione sierica del calcio deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento e 1-2 settimane dopo l’inizio e dopo gli aggiustamenti della dose, oltre al regolare monitoraggio durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Prima di iniziare il trattamento, l’ipofosfatemia deve essere confermata da livelli di fosfato sierico a digiuno inferiori al limite inferiore di normalità (lower limit of normal, LLN) aggiustato per l’età.

La dose iniziale raccomandata nei neonati di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi è 0,4 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni 2 settimane. Le dosi devono essere arrotondate al mg più vicino.

Dopo l’inizio del trattamento e dopo l’aggiustamento della dose, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per 6 settimane, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato (vedere anche paragrafo 4.2, Tutte le età e le indicazioni). I campioni di sangue per la misurazione del fosfato sierico a digiuno devono essere prelevati sempre circa 2 settimane dopo la somministrazione della dose. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell’intervallo di riferimento per l’età, deve essere mantenuta la stessa dose.

Se il fosfato sierico a digiuno è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente di 0,2 - 0,4 mg/kg fino a una dose massima di 0,8 mg/kg. La dose di burosumab non deve essere aumentata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane.

Se il fosfato sierico a digiuno è al di sopra dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose successiva deve essere sospesa e il fosfato sierico a digiuno deve essere nuovamente valutato entro 2 settimane. Il paziente deve avere un fosfato sierico a digiuno inferiore all’intervallo di riferimento per l’età perché il trattamento con burosumab possa essere ripreso a metà della dose precedente, arrotondando la quantità come descritto in precedenza. Se il livello rimane al di sotto dell’intervallo di riferimento dopo la prima ripresa della somministrazione, la dose può essere aumentata come descritto in “Aumento della dose” (sopra).

A partire da 6 mesi di età, se il paziente necessita di un aumento della dose, deve essere seguito il regime posologico indicato di seguito.

Prima di iniziare il trattamento, l’ipofosfatemia deve essere confermata da livelli di fosfato sierico a digiuno inferiori al LLN aggiustato per l’età.

La dose iniziale raccomandata nei neonati di età compresa tra 6 mesi e meno di 1 anno è 0,8 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni 2 settimane. Le dosi devono essere arrotondate al mg più vicino.

Dopo l’inizio del trattamento e dopo l’aggiustamento della dose, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per 6 settimane, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato (vedere anche paragrafo 4.2, Tutte le età e le indicazioni). I campioni di sangue per la misurazione del fosfato sierico a digiuno devono essere prelevati sempre circa 2 settimane dopo la somministrazione della dose. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell’intervallo di riferimento per l’età, deve essere mantenuta la stessa dose.

Se il fosfato sierico a digiuno è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente di 0,4 mg/kg fino a una dose massima di 2,0 mg/kg. La dose di burosumab non deve essere aumentata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane.

Se il fosfato sierico a digiuno è al di sopra dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose successiva deve essere sospesa e il fosfato sierico a digiuno deve essere nuovamente valutato entro 2 settimane. Il paziente deve avere un fosfato sierico a digiuno inferiore all’intervallo di riferimento per l’età perché il trattamento con burosumab possa essere ripreso a metà della dose precedente, arrotondando la quantità come descritto in precedenza. Se il livello rimane al di sotto dell’intervallo di riferimento dopo la prima ripresa della somministrazione, la dose può essere aumentata come descritto in “Aumento della dose” (sopra).

A partire da 1 anno di età, se il paziente necessita di un aumento della dose, deve essere seguito il regime posologico indicato di seguito.

La dose iniziale raccomandata nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni è 0,8 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni 2 settimane. Le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg più vicini. La dose massima è 90 mg.

Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. I campioni di sangue per la misurazione del fosfato sierico devono essere prelevati sempre circa 2 settimane dopo la somministrazione della dose. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell’intervallo di riferimento per l’età, deve essere mantenuta la stessa dose.

Se il fosfato sierico a digiuno è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente di 0,4 mg/kg fino a una dose massima di 2,0 mg/kg (dose massima di 90 mg). Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l’aggiustamento della dose (vedere anche paragrafo 4.2, Tutte le età e le indicazioni). La dose di burosumab non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane.

Se il livello di fosfato sierico a digiuno è al di sopra dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere nuovamente valutato entro 2 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico a digiuno inferiore all’intervallo di riferimento per l’età perché il trattamento con burosumab possa essere ripreso a metà della dose precedente, arrotondando la quantità come descritto in precedenza. Se il livello rimane al di sotto dell’intervallo di riferimento dopo la prima ripresa della somministrazione, la dose può essere aumentata come descritto in "Aumento della dose" (sopra).

Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 mese e 17 anni devono essere trattati secondo le istruzioni per il dosaggio di cui sopra. All’età di 18 anni, il paziente deve passare alla dose per adulti e al regime posologico riportati nel seguito.

La dose iniziale raccomandata negli adulti è 1,0 mg/kg di peso corporeo, arrotondata ai 10 mg più vicini fino a una dose massima di 90 mg, somministrati ogni 4 settimane.

Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 2 settimane dopo la precedente dose di burosumab. Se il fosfato sierico rientra nell’intervallo di normalità, si deve continuare con la stessa dose.

Se il livello di fosfato sierico è al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, la dose successiva deve essere sospesa e tale livello deve essere nuovamente valutato entro 2 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico inferiore all’intervallo di normalità prima di riprendere il trattamento con burosumab. Non appena il livello di fosfato sierico scende al di sotto dell’intervallo di normalità, il trattamento può essere ripreso a metà della dose iniziale fino a una dose massima di 40 mg ogni 4 settimane. Il livello di fosfato sierico deve essere nuovamente valutato 2 settimane dopo un cambio di dose.

Se il livello rimane al di sotto dell’intervallo di riferimento dopo la prima ripresa della somministrazione, la dose può essere aumentata, secondo il giudizio del medico, con incrementi fino a 1,0 mg/kg arrotondandola ai 10 mg più vicini (fino a una dose massima (totale) di 90 mg), somministrata ogni 4 settimane. I livelli di fosfato sierico devono essere nuovamente valutati ogni 2 settimane dopo l’aggiustamento della dose.

La posologia nei bambini e negli adolescenti affetti da TIO di età compresa tra 1 e 17 anni è stata determinata sulla base di modellazioni e simulazioni farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2).

La dose iniziale raccomandata nei bambini di età compresa tra 1 e 12 anni è 0,4 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni 2 settimane. Le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg più vicini. La dose massima è 90 mg.

Se il fosfato sierico è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente. Le dosi devono essere aumentate di un incremento iniziale di 0,6 mg/kg con successivi incrementi, in base alla risposta del paziente al trattamento, di 0,5 mg/kg (fino a una dose massima di 2,0 mg/kg), arrotondando la quantità come descritto in precedenza, fino a una dose massima di 90 mg somministrata ogni 2 settimane. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l’aggiustamento della dose. La dose di burosumab non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane.

La dose iniziale raccomandata negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni è 0,3 mg/kg di peso corporeo, somministrati ogni 2 settimane. Le dosi devono essere arrotondate ai 10 mg più vicini. La dose massima è 180 mg.

Se il fosfato sierico è al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose può essere aumentata gradualmente. Le dosi devono essere aumentate di un incremento iniziale di 0,3 mg/kg con successivi incrementi compresi tra 0,2 mg/kg e 0,5 mg/kg (incremento della dose in base alla risposta del fosfato sierico del paziente al trattamento), arrotondando la quantità come descritto in precedenza, fino a una dose massima di 2,0 mg/kg (dose massima 180 mg) somministrata ogni 2 settimane. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l’aggiustamento della dose. La dose di burosumab non deve essere aggiustata con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane.

Il fosfato sierico a digiuno deve essere monitorato quando appropriato durante il trattamento con burosumab, anche dopo un eventuale aggiustamento della dose, per assicurare che rimanga entro l’intervallo di riferimento per l’età. I campioni di sangue per la misurazione del fosfato sierico devono essere prelevati sempre circa 2 settimane dopo la somministrazione della dose.

Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento, ogni 4 settimane per i 2 mesi seguenti e successivamente come appropriato. Se il fosfato sierico a digiuno rientra nell’intervallo di riferimento per l’età, deve essere mantenuta la stessa dose. Se il fosfato sierico a digiuno non rientra nell’intervallo di riferimento, può essere necessario un aggiustamento della dose (aumento/riduzione della dose) (vedere di seguito). Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato di nuovo 4 settimane dopo un eventuale aggiustamento della dose. Se a questo controllo il suo valore rientra nell’intervallo di riferimento, la nuova dose può essere mantenuta, in caso contrario deve essere preso in considerazione un ulteriore aggiustamento della dose.

Se il livello di fosfato sierico è al di sopra dell’intervallo di riferimento per l’età, la dose successiva deve essere sospesa e il livello di fosfato sierico a digiuno deve essere nuovamente valutato dopo 2 settimane. Quando il livello di fosfato sierico scende al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età, il trattamento può essere ripreso a metà della dose precedente, arrotondando la quantità come descritto in precedenza. Il livello di fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 4 settimane dopo l’aggiustamento della dose. Se il livello rimane al di sotto dell’intervallo di riferimento per l’età dopo la ripresa della somministrazione, la dose può essere ulteriormente aggiustata.

All’età di 18 anni, il paziente deve passare alla dose per adulti e al regime posologico riportati di seguito.

La dose iniziale raccomandata negli adulti è 0,3 mg/kg di peso corporeo, arrotondati ai 10 mg più vicini, somministrati ogni 4 settimane.

Dopo l’inizio del trattamento con burosumab, il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato ogni 4 settimane, 2 settimane dopo ciascuna dose per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente come appropriato. Se il fosfato sierico rientra nell’intervallo di riferimento, deve essere mantenuta la stessa dose.

Se il fosfato sierico è al di sotto dell’intervallo di riferimento, la dose può essere aumentata gradualmente. Le dosi devono essere aumentate di un incremento iniziale di 0,3 mg/kg, con successivi incrementi compresi tra 0,2 mg/kg e 0,5 mg/kg (dose dipendente dalla risposta del paziente al trattamento), fino a una dose massima di 2,0 mg/kg (dose massima 180 mg) somministrata ogni 4 settimane. Il fosfato sierico a digiuno deve essere misurato 2 settimane dopo l’aggiustamento della dose.

Per i pazienti nei quali il livello di fosfato sierico continua a rimanere al di sotto dell’intervallo di riferimento, nonostante la somministrazione della dose massima ogni 4 settimane, la dose precedente può essere suddivisa e somministrata ogni 2 settimane, con aumenti incrementali se richiesto, come sopra descritto, fino a una dose massima di 2,0 mg/kg ogni 2 settimane (dose massima 180 mg).

Se il livello di fosfato sierico è al di sopra dell’intervallo di riferimento, la dose successiva deve essere sospesa e il livello di fosfato sierico a digiuno deve essere nuovamente valutato dopo 2 settimane. Il paziente deve avere un livello di fosfato sierico inferiore all’intervallo di riferimento prima di riprendere burosumab. Quando il livello di fosfato sierico scende al di sotto dell’intervallo di riferimento, il trattamento può essere ripreso a circa metà della dose precedente, somministrata ogni:

• 4 settimane (per i pazienti che prima dell’interruzione del trattamento ricevevano la dose ogni 4 settimane)

• 2 settimane (per i pazienti che prima dell’interruzione del trattamento ricevevano la dose ogni 2 settimane)

Il livello di fosfato sierico deve essere nuovamente valutato 2 settimane dopo qualsiasi modifica della dose.

Se il livello rimane al di sotto dell’intervallo di riferimento dopo la ripresa della somministrazione, la dose può essere ulteriormente aggiustata.

Se un paziente è sottoposto a trattamento per il tumore sottostante (ad esempio, exeresi chirurgica o radioterapia), il trattamento con burosumab deve essere sospeso.

Una volta completato il trattamento del tumore sottostante, il livello di fosfato sierico deve essere nuovamente valutato prima di riprendere il trattamento con burosumab. Il trattamento con burosumab deve essere ripreso alla dose iniziale originaria del paziente se il livello di fosfato sierico rimane al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di riferimento normale. Seguire l’aggiustamento della dose raccomandata sopra descritto per mantenere il livello di fosfato sierico entro l’intervallo di riferimento normale.

Per tutti i pazienti affetti da TIO, il trattamento deve essere interrotto se il medico curante ritiene che non si osservi un miglioramento significativo dei marcatori di risposta biochimici o clinici, nonostante la somministrazione della dose massima.

Per ridurre il rischio di mineralizzazione ectopica, si raccomanda di perseguire un livello di fosfato sierico a digiuno entro l’estremità inferiore dell’intervallo di riferimento (vedere paragrafo 4.4).

Se necessario per ragioni pratiche, i trattamenti possono essere somministrati 3 giorni prima o dopo rispetto alla data di trattamento programmata. Se il paziente salta una dose, il trattamento con burosumab deve essere ripreso non appena possibile alla dose prescritta.

Non sono disponibili, se non in misura limitata, dati relativi a pazienti con compromissione renale. Burosumab non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale di grado severo o in fase terminale (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza e l’efficacia di burosumab nei pazienti pediatrici affetti da XLH di età inferiore a 4 mesi non sono state stabilite in studi clinici.

In base ai dati disponibili ottenuti in studi clinici su soggetti di età < 12 mesi (vedere paragrafo 5.1), l’eliminazione sembra essere relativamente più lenta nei pazienti pediatrici di età < 12 mesi rispetto ai pazienti pediatrici di età ≥ 12 mesi (vedere paragrafo 5.2). Fare riferimento ai dettagli sopra riportati sulla dose iniziale e sugli aggiustamenti della dose in questa popolazione.

La sicurezza e l’efficacia di burosumab nei pazienti pediatrici affetti da TIO non sono state stabilite in studi clinici.

I dati disponibili sui pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Per uso sottocutaneo.

Burosumab deve essere iniettato nella parte superiore del braccio, nell’addome, nei glutei o nella coscia.

Il volume massimo di medicinale per sede di iniezione è 1,5 mL. Se si richiede più di 1,5 mL in un dato giorno di somministrazione, il volume totale di medicinale deve essere diviso e somministrato in due o più diverse sedi di iniezione. Le sedi di iniezione devono essere alternate e attentamente monitorate per rilevare segni di potenziali reazioni (vedere paragrafo 4.4).

Per dosi inferiori a 10 mg, deve essere usata la presentazione in flaconcino da 10 mg/mL per garantire l’accuratezza della somministrazione della dose.

Per le istruzioni sulla manipolazione di burosumab prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Per alcuni pazienti può essere idonea l’autosomministrazione o la somministrazione da parte della persona che li assiste con il flaconcino e/o la siringa preriempita. Quando non si prevedono immediate modifiche della dose, la somministrazione può essere eseguita da una persona che abbia ricevuto adeguate istruzioni sulle tecniche di iniezione. La prima dose autosomministrata dopo l’inizio del farmaco o una modifica della dose richiede la supervisione di un operatore sanitario. Il monitoraggio clinico del paziente, incluso il monitoraggio dei livelli di fosfato, deve proseguire come necessario e come indicato di seguito. Una sezione di "Istruzioni per l’Uso" dettagliate destinate al paziente è riportata alla fine del foglio illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con fosfato, analoghi della vitamina D attiva per via orale (vedere paragrafo 4.5).

Fosfato sierico a digiuno superiore all’intervallo di normalità per l’età, a causa del rischio di iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale severa o malattia renale in fase terminale.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con burosumab e per almeno 14 settimane dopo la sua interruzione.

I dati relativi all’uso di burosumab in donne in gravidanza non esistono o sono limitati.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Burosumab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se burosumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita, ma poi la loro concentrazione diminusce. Di conseguenza, il rischio per i neonati allattati al seno non può essere escluso durante questo breve periodo. Successivamente deve essere preso in considerazione l’uso di burosumab durante l’allattamento solo se clinicamente necessario.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati clinici relativi agli effetti di burosumab sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi di fertilità specifici negli animali con burosumab.