Sixator

Sixator è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL, (C-LDL), apolipoproteina B, e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria, inclusa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote (variante eterozigote) o l’iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Frederickson), quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Sixator è anche indicato per ridurre il C-totale e il C-LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di ricevere Sixator e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Sixator.

La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di C-LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia (mista):

La maggioranza dei pazienti sono controllati con Sixator 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.

I pazienti devono iniziare con Sixator 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata una dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.

Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).

Sixator deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Sixator è controindicato in pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

L’efficacia e la tollerabilità nei pazienti di età superiore ai 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere rivalutati regolarmente per valutare i progressi.

Per pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale di atorvastatina raccomandata è 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata fino a 80 mg al giorno, in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere determinate individualmente in base all’obiettivo raccomandato della terapia. Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più. La titolazione della dose a 80 mg al giorno è supportata da dati di studi in adulti e da dati clinici limitati di studi in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Sono disponibili limitati dati di sicurezza ed efficacia in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa tra 6 e 10 anni, acquisiti da studi in aperto.

L’atorvastatina non è indicata nel trattamento di pazienti di età inferiore a 10 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione relativa alla posologia.

Altre forme farmaceutiche/dosaggi potrebbero essere più appropriateper questa popolazione.

Sixator è per somministrazione orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Sixator è controindicato nei seguenti casi:

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

- malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore;

- gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6);

- pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).

Sixator è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza, dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per tali ragioni, Sixator non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con Sixator deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato stabilito che la paziente non è incinta (vedere paragrafo 4.3).

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti sia escreta nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono Sixator non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

In studi condotti su animali atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16 066 pazienti trattati (8 755 con atorvastatina vs 7 311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.

Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (≤ 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche;

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia;

Non comune: ipoglicemia, peso aumentato, anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea;

Non comune: capogiro parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia;

Raro: neuropatia periferica;

Non nota: miastenia grave.

Patologie dell’occhio

Non comune: visione offuscata;

Raro: disturbi della vista;

Non nota: miastenia oculare.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito;

Molto raro: perdita dell’udito.

Patologie vascolari

Raro: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore faringolaringeo, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea;

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite;

Raro: colestasi;

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia;

Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione lichenoide da farmaco.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena;

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare;

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, lacerazione muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura;

Molto raro: sindrome simil-lupoide;

Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia.

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anormale, creatinchinasi ematica aumentata;

Non comune: test delle urine positivo ai leucociti.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina, hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello di pazienti trattati con placebo; le esperienze avverse più comuni osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di casualità, sono state le infezioni. In uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturazione e dello sviluppo complessivi, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misurazione di altezza e peso, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza noto di atorvastatina in pazienti adulti.

Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 121 pazienti nel range di età 6-9 anni, e 392 tra i 10 e i 17 anni.

Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni indesiderate nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli negli adulti.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di alcune statine:

• Disfunzione sessuale;

• Depressione;

• Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4);

• Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.