07 settembre 2007
Aggiornamenti e focus
Tra sesso e geni molto fumo
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E' ormai un dato acquisito che esistano differenze tra uomini e donne sia nella presentazione sia nella frequenza di condizioni e malattie. Le donne sono più frequentemente soggette a malattie autoimmuni (come l'artrite reumatoide), a malattie endocrine (l'ipotiroidismo, per dirne una) ma sono più longeve; gli uomini hanno invece una maggiore propensione all'ipercolesterolemia, all'ictus ischemico e, va da sé, alla malattia coronarica. Tutte malattie, per inciso, in cui si ha un notevole peso della genetica, nel senso che è dimostrato l'effetto di alcuni polimorfismi (presenza di configurazioni diverse di un gene) nel determinarne lo sviluppo o l'esito. Però, se c'è un peso della genetica e uno del sesso, si è cominciato a chiedersi negli ultimi anni, non potrebbe essere che in realtà esiste un interazione tra i geni e il sesso? In tempi di medicina personalizzata, un'ipotesi molto stuzzicante. E difatti si sono moltiplicati gli studi che hanno proclamato l'esistenza di queste differenze di effetto del medesimo fattore genetico nell'uomo e nella donna. Ma se questo corrisponda al vero è tutt'altra questione che di solito viene risolta procedendo al riesame degli studi.
Questa opera di revisione è stata condotta, alla fine, ed è stata pubblicata su JAMA. Il risultato, però, non è incoraggiante. Studi che affermavano un'interazione tra geni e sesso, pubblicati tra il 1994 e il 2007 ce n'erano 215, ma la netta maggioranza è stata scartata per diverse ragioni: per esempio si limitavano all'animale; oppure esaminavano un solo sesso. Di fatto ne sono rimasti 77, che complessivamente presentavano 432 affermazioni relative al rapporto tra gene e sesso, coinvolgendo una sessantina di geni differenti. Queste affermazioni riguardavano, spiega l'articolo, una vasta gamma di malattie e di fenotipi (cioè, in parole povere, di assetti genetici diversi). Le malattie o le condizioni più spesso citate erano l'epatite C, il livello di colesterolo HDL, il cancro del polmone, il diabete tipo 2, la sclerosi multipla e l'ipertensione. Però, la stragrande maggioranza delle affermazioni portate dagli studi (oltre 300), non avevano una documentazione sufficiente, oppure venivano definite in modo incompleto: per esempio, si diceva che in uno dei sue sessi la tale variante genetica aveva un certo effetto, ma non si diceva che cosa accadeva nell'altro. Spesso, poi, poteva accadere che la variante funzionasse in entrambi i sessi nello stesso modo, ma in un caso in misura rilevante, nell'altro no. E quest'ultimo è il meccanismo di errore più insidioso, perché quando si comparano dei sottogruppi all'interno di uno studio che era nato con altre finalità (cioè per indagare l'effetto in genere di un fattore) è piuttosto facile che si producano differenze dovute al caso. Gli autori dell'articolo ricordano al proposito l'episodio della prevenzione secondaria dell'ictus con l'aspirina: per un decennio si è creduto che funzionasse nell'uomo ma non nella donna a causa di un analisi per sottogruppi che non aveva una sufficiente potenza statistica (come si dice in gergo).Insomma, più si "spezzetta" uno studio per ottenere un maggior numero di risultati, tanto più ci si espone al rischio di prendere per effetti signific?ativi variazioni casuali.
Poi, prosegue l'articolo, c'è da considerare in generale la dimensione dei campioni "arruolati" negli studi, che varia a seconda dello scopo che ci si prefigge. Se, per fare un esempio che non ha a che fare con la genetica, si vuole capire se una certa sostanza cura il mal di testa, servirà un campione di grandezza x. Però, se questo campione ha una potenza, come si dice in gergo, dell'80% di individuare l'effetto principale (la cura del mal di testa), la sua potenza scende al 23% se si vuole anche determinare l'interazione della sostanza con altri fattori (per esempio, per capire se l'efficacia contro il mal di testa varia in funzione dell'età). In sostanza, se si vuole studiare non solo l'effetto principale ma anche le interazioni, il campione va moltiplicato per 10. Negli studi considerati sull'interazione tra geni e sesso, invece, non si raggiungeva nemmeno una potenza sufficiente a determinare l'effetto principale. Una prova, se ce ne fosse stato bisogno, che prima di trarre conclusioni occorre un grande lavoro, e grandi investimenti. Ma c'è anche una lezione pratica: ogni volta che si sente parlare di "grande scoperta" e di "rivoluzione" è sempre bene andare a controllare su quante persone è stata confermata questa grande scoperta.
Maurizio Imperiali
Interazioni con poche documentazioni
Questa opera di revisione è stata condotta, alla fine, ed è stata pubblicata su JAMA. Il risultato, però, non è incoraggiante. Studi che affermavano un'interazione tra geni e sesso, pubblicati tra il 1994 e il 2007 ce n'erano 215, ma la netta maggioranza è stata scartata per diverse ragioni: per esempio si limitavano all'animale; oppure esaminavano un solo sesso. Di fatto ne sono rimasti 77, che complessivamente presentavano 432 affermazioni relative al rapporto tra gene e sesso, coinvolgendo una sessantina di geni differenti. Queste affermazioni riguardavano, spiega l'articolo, una vasta gamma di malattie e di fenotipi (cioè, in parole povere, di assetti genetici diversi). Le malattie o le condizioni più spesso citate erano l'epatite C, il livello di colesterolo HDL, il cancro del polmone, il diabete tipo 2, la sclerosi multipla e l'ipertensione. Però, la stragrande maggioranza delle affermazioni portate dagli studi (oltre 300), non avevano una documentazione sufficiente, oppure venivano definite in modo incompleto: per esempio, si diceva che in uno dei sue sessi la tale variante genetica aveva un certo effetto, ma non si diceva che cosa accadeva nell'altro. Spesso, poi, poteva accadere che la variante funzionasse in entrambi i sessi nello stesso modo, ma in un caso in misura rilevante, nell'altro no. E quest'ultimo è il meccanismo di errore più insidioso, perché quando si comparano dei sottogruppi all'interno di uno studio che era nato con altre finalità (cioè per indagare l'effetto in genere di un fattore) è piuttosto facile che si producano differenze dovute al caso. Gli autori dell'articolo ricordano al proposito l'episodio della prevenzione secondaria dell'ictus con l'aspirina: per un decennio si è creduto che funzionasse nell'uomo ma non nella donna a causa di un analisi per sottogruppi che non aveva una sufficiente potenza statistica (come si dice in gergo).Insomma, più si "spezzetta" uno studio per ottenere un maggior numero di risultati, tanto più ci si espone al rischio di prendere per effetti signific?ativi variazioni casuali.
Campioni troppo piccoli
Poi, prosegue l'articolo, c'è da considerare in generale la dimensione dei campioni "arruolati" negli studi, che varia a seconda dello scopo che ci si prefigge. Se, per fare un esempio che non ha a che fare con la genetica, si vuole capire se una certa sostanza cura il mal di testa, servirà un campione di grandezza x. Però, se questo campione ha una potenza, come si dice in gergo, dell'80% di individuare l'effetto principale (la cura del mal di testa), la sua potenza scende al 23% se si vuole anche determinare l'interazione della sostanza con altri fattori (per esempio, per capire se l'efficacia contro il mal di testa varia in funzione dell'età). In sostanza, se si vuole studiare non solo l'effetto principale ma anche le interazioni, il campione va moltiplicato per 10. Negli studi considerati sull'interazione tra geni e sesso, invece, non si raggiungeva nemmeno una potenza sufficiente a determinare l'effetto principale. Una prova, se ce ne fosse stato bisogno, che prima di trarre conclusioni occorre un grande lavoro, e grandi investimenti. Ma c'è anche una lezione pratica: ogni volta che si sente parlare di "grande scoperta" e di "rivoluzione" è sempre bene andare a controllare su quante persone è stata confermata questa grande scoperta.
Maurizio Imperiali
