Micofenolato Mofetile AHCL

Il micofenolato mofetile è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 18 anni di età) sottoposti a trapianto allogenico renale, cardiaco o epatico, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Il trattamento deve essere iniziato entro le 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è di 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Il trattamento deve essere iniziato entro 5 giorni dal trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g).

Il trattamento con micofenolato mofetile per via endovenosa deve essere somministrato nei primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre il micofenolato mofetile per via orale deve essere somministrato non appena può essere tollerato. La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è di 1,5 g due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g).

Le informazioni relative al dosaggio pediatrico riportate in questa sezione si applicano a tutte le formulazioni orali della gamma di prodotti a base di micofenolato mofetile, a seconda dei casi. Non sostituire formulazioni orali diverse senza supervisione clinica.

La dose iniziale raccomandata di micofenolato mofetile per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico è di 600 mg/m² (di superficie corporea (BSA)) somministrata per via orale, due volte al giorno (la dose giornaliera totale iniziale non deve superare i 2 g o 10 ml di sospensione orale).

La dose e la forma del prodotto devono essere personalizzate in base alla valutazione clinica. Se la dose iniziale raccomandata è ben tollerata ma non raggiunge un'immunosoppressione clinicamente adeguata nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco ed epatico, la dose può essere aumentata a 900 mg/m² BSA due volte al giorno (dose massima giornaliera totale di 3 g, o 15 ml di sospensione orale). La dose di mantenimento raccomandata per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale rimane di 600 mg/m² due volte al giorno (dose massima giornaliera totale di 2 g o 10 ml di sospensione orale).

La polvere di micofenolato mofetile per sospensione orale deve essere utilizzata nei pazienti che non sono in grado di deglutire capsule e compresse e/o con una BSA inferiore a 1,25 m² a causa dell'aumento del rischio di soffocamento. Ai pazienti con una BSA compresa tra 1,25 e 1,5 m² può essere prescritto il micofenolato mofetile in capsule alla dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g).

Pazienti con una BSA superiore a 1,5 m² possono essere prescritte capsule o compresse di micofenolato mofetile ad un dosaggio di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questa fascia di età rispetto agli adulti (vedere il paragrafo 4.8), può essere necessaria una riduzione temporanea della dose oppure l’interruzione del trattamento; in queste circostanze bisognerà considerare i fattori clinici rilevanti, quali la gravità della reazione.

Anziani: La dose raccomandata di 1 g somministrato due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g somministrati due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico, è appropriata per gli anziani.

Utilizzo nel trapianto cardiaco:

Adulti: la somministrazione orale di micofenolato mofetile deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico:

Adulti: la somministrazione endovenosa di micofenolato mofetile deve iniziare nei primi 4 giorni successivi al trapianto epatico, mentre la somministrazione orale di micofenolato mofetile comincerà subito dopo, quando sarà più tollerato. La dose orale raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto epatico è di 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.

Anziani: La dose raccomandata di 1 g somministrato due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g somministrati due volte al giorno per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico, è appropriata per gli anziani.

Danno renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m²), escluso l’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Questi pazienti devono essere osservati attentamente. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene nella fase post-operatoria (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico affetti da grave compromissione renale cronica.

Grave compromissione epatica: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per i pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

Adulti

L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca alterazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non è necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Non ci sono motivi per un aggiustamento della dose in seguito al rigetto di trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.

Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti

pediatrici sottoposti a trapianto.

Per uso orale

Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, le compresse non devono essere schiacciate per evitare l'inalazione o il contatto diretto della pelle o delle membrane mucose con la polvere. Se si verifica tale contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare gli occhi con acqua abbondante.

Micofenolato mofetile non deve essere dato ai pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all’acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sono state riscontrate reazioni di ipersensibilità a questo medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento non deve essere iniziato nelle donne fertili che non stanno utilizzando un’efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento non deve essere iniziato nelle donne fertili che non hanno fornito un risultato del test di gravidanza per escluderne l'uso non intenzionale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento non deve essere effettuato durante la gravidanza a meno che non ci sia un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento non deve essere effettuato nelle donne durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

Durante l'assunzione di micofenolato mofetile deve essere evitata una gravidanza. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno una forma di contraccezione affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia, durante la terapia e per sei settimane dopo l'interruzione della terapia, a meno che l'astinenza sia il metodo di contraccezione scelto. È preferibile utilizzare due forme complementari di contraccezione contemporaneamente.

Micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza a meno che non vi sia alcun trattamento alternativo idoneo a prevenire il rigetto del trapianto. Il trattamento non deve essere iniziato se non è fornito un risultato negativo del test di gravidanza in modo da escluderne l'uso non intenzionale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti femminili in grado di riprodursi devono essere informate all'inizio del trattamento riguardo il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni congenite e devono essere guidate per la prevenzione e la pianificazione della gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono risultare negative a due test di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml, al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione al micofenolato. Si raccomanda di effettuare il secondo test 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapianti da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test a distanza di 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi trapiantati), un test di gravidanza deve essere eseguito immediatamente prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test eseguito 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un’interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Micofenolato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei e di malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza;

• Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45 al 49% delle donne in gravidanza esposte al micofenolato mofetile, rispetto a un tasso riportato tra il 12 e il 33% nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile.

• Sulla base di dati di letteratura, si sono verificate malformazioni dal 23 al 27% dei nati vivi nelle donne esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione generale e circa al 4-5% dei nati vivi in pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato).

Malformazioni congenite, comprese le segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate nel post-marketing nei bambini di pazienti esposte al micofenolato durante la gravidanza in combinazione con altri immunosoppressori. Sono state riportate più frequentemente le seguenti malformazioni:

• Anomalie dell'orecchio (ad esempio forma anomala o orecchio esterno assente), del condotto uditivo esterno atresia, (orecchio medio);

• Malformazioni facciali come il labbro leporino, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;

• Anomalie degli occhi (ad esempio coloboma);

• Malattie cardiache congenite, come difetti del setto atriale e ventricolare;

• Malformazioni delle dita (ad esempio polidattilia, sindattilia);

• Malformazioni tracheo-esofagea (ad esempio esofagea atresia);

• Malformazioni del sistema nervoso come la spina bifida;

• Anomalie renali.

Inoltre ci sono state segnalazioni isolate delle seguenti malformazioni:

• Microftalmia;

• Cisti congenita del plesso coroideo;

• Agenesia del setto pellucido;

• Agenesia olfattiva del nervo

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).

Dati limitati mostrano che l'acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poiché l'acido micofenolico può causare serie reazioni avverse nei lattanti, il trattamento è controindicato nelle donne che allattano con latte materno (vedere il paragrafo 4.3).

La limitata evidenza clinica disponibile non indica un aumento del rischio di malformazioni o aborto spontaneo in seguito all'esposizione paterna al micofenolato mofetile.

L'MPA è un potente teratogeno. Non è noto se MPA sia presente nello sperma. I calcoli basati su dati sugli animali mostrano che la quantità massima di MPA che potrebbe potenzialmente essere trasferita alla donna è così bassa che sarebbe improbabile che abbia un effetto. In studi sugli animali è stato dimostrato che il micofenolato è genotossico a concentrazioni che superano l'esposizione terapeutica umana soltanto di piccoli margini, tale che il rischio di effetti genotossici su cellule spermatiche non possa essere completamente escluso.

Pertanto, si raccomandano le seguenti misure precauzionali: ai pazienti maschi sessualmente attivi o alle loro partner femminili si raccomanda l'uso di contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente maschio e per almeno 90 giorni dopo la cessazione del micofenolato mofetile. I pazienti maschi con potenziale riproduttivo devono essere informati e discutere con un operatore sanitario i potenziali rischi di avere un figlio.

Il micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg al giorno. L'esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2 - 3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g al giorno in pazienti con trapianto renale e 1.3 - 2 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g al giorno in pazienti con trapianto cardiaco. In uno studio sulla fertilità e la riproduzione femminile condotto sui ratti, dosi orali di 4.5 mg/kg al giorno hanno causato malformazioni (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo) nella progenie di prima generazione in assenza di tossicità materna. L'esposizione sistemica a questa dose era di circa 0.5 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g al giorno per i pazienti con trapianto renale e di circa 0.3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco. Non sono stati evidenziati effetti sulla fertilità o sui parametri riproduttivi nelle femmine o nella generazione successiva.