Leponex

• affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1)

• che all’inizio presentano risultati relativi ai neutrofili normali (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥1500/mm³ (1,5x10⁹/L) nella popolazione generale e ≥1000/ mm³ (1,0x10⁹/L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e

• nei quali la conta dei granulociti neutrofili (ANC) può essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento, poi mensilmente per le successive 34 settimane (ovvero fino al completamento del primo anno di trattamento). Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere ridotto a una volta ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, il monitoraggio dell’ANC deve essere eseguito una volta l’anno, a condizione che non si sia verificata neutropenia nei due anni precedenti. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. L’ANC deve essere eseguita immediatamente se si manifestano segni o sintomi di infezione (ad es. febbre, mal di gola, ulcere della bocca/gola). Nei pazienti anziani e dopo l’aggiunta di acido valproico a clozapina, in particolare durante il periodo iniziale del trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione di effettuare una ANC aggiuntiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Il trattamento con Leponex è indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano reazioni avverse gravi di tipo neurologico non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici.

La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato.

Il trattamento con Leponex è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace.

Per dosi non ottenibili con questo dosaggio, sono disponibili anche altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento del dosaggio sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione.

L’inizio del trattamento con Leponex deve essere limitato a pazienti con una ANC ≥ 1 500/mm³ (1,5x10⁹/l) del range di normalità.

La dose deve essere modificata in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con Leponex, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5).

In generale si raccomanda di non somministrare Leponex in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con Leponex in un paziente già in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest’ultimo riducendone gradualmente il dosaggio.

Si raccomandano i seguenti dosaggi:

Il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potrà essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, a intervalli settimanali.

Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipsicotico può essere ottenuto con 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa irregolarmente, con la dose maggiore somministrata alla sera.

Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibilità di effetti indesiderati (in particolare di convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die.

Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose sino alla dose minima efficace. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si può fare ricorso a una singola somministrazione serale.

In caso di sospensione programmata della terapia con Leponex, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell’arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni dovute all’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

In caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4) ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose può essere poi aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. È preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose serale.

La dose media efficace è generalmente compresa tra 25 e 37,5 mg/die. Se la dose di 50 mg somministrata per almeno una settimana non fornisce un risultato terapeutico soddisfacente, si può tentare un cauto aumento del dosaggio con incrementi settimanali di 12,5 mg.

La dose di 50 mg/die potrà essere superata solo in casi eccezionali, senza tuttavia mai superare i 100 mg/die.

L’aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane di trattamento.

Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, si può tentare ancora un aumento del dosaggio di Leponex con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi giornaliere (vedere sopra).

Si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg per volta nell’arco di almeno una settimana (preferibilmente due).

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici.

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono assumere Leponex con cautela e l’assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di Leponex in bambini o adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite. Il farmaco non deve pertanto essere usato in questa popolazione di pazienti sino a quando non saranno disponibili nuovi dati.

Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (il primo giorno 12,5 mg una volta al giorno), e di limitare i successivi incrementi a 25 mg/die.

Leponex è somministrato oralmente.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

- Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici.

- Precedente granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi per precedente chemioterapia).

- Precedente agranulocitosi indotta da trattamento con Leponex.

- Leponex non deve essere somministrato contemporaneamente a sostanze note per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere evitato.

- Alterazione della funzione midollare.

- Epilessia non controllata.

- Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.

- Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa.

- Gravi malattie renali o cardiache (es. miocardite).

- Malattie epatiche in corso associate a nausea, anoressia o ittero; malattie epatiche progressive; insufficienza epatica.

- Ileo paralitico.

Ci sono solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel somministrare il farmaco in gravidanza.

I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Leponex) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati.

Studi su animali indicano che la clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; le madri sottoposte a trattamento con Leponex non devono quindi allattare.

I pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilità nell’uomo non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto.

Il passaggio da altri antipsicotici a Leponex può determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Si raccomanda pertanto l’uso di adeguate misure contraccettive per tutte le donne in età fertile.