Sodio Valproato Seacross

Sodio Valproato Seacross è indicato nei pazienti con epilessia che sono stati trattati in modo soddisfacente con dosi orali di medicinali contenenti sodio valproato e nei quali un’ulteriore somministrazione orale non è temporaneamente possibile o per situazioni di emergenza in cui è necessaria una rapida dose di carico, per il trattamento di:

- crisi generalizzate sotto forma di assenze, crisi miocloniche e crisi tonico-cloniche,

- crisi focali e generalizzate secondarie

La dose giornaliera varia a seconda dell’età e del peso corporeo.

La dose media giornaliera raccomandata durante la terapia a lungo termine è:

Bambini (da 28 giorni di età a 11 anni): 20-30 mg di sodio valproato per kg di peso corporeo

Adolescenti (da 12 a 17 anni): 25 mg di sodio valproato per kg di peso corporeo

Adulti (≥ 18 anni): 20 mg di sodio valproato per kg di peso corporeo

Adolescenti e adulti:

I pazienti già trattati in modo soddisfacente con sodio valproato orale possono continuare ad assumere la dose attuale da 4 a 6 ore dopo l’ultima dose orale:

• in infusione continua per 24 ore;

• o suddivisa in 4 infusioni di un’ora al giorno.

Ai pazienti non ancora trattati con sodio valproato possono essere somministrati 10 mg/kg come iniezione endovenosa lenta in 3-5 minuti, seguita da un’infusione continua alla velocità di 1 mg/kg/h (fino a un massimo di 25 mg/kg/die) a partire da 30 minuti dopo la fine dell’infusione.

La determinazione del livello plasmatico di sodio valproato può essere presa in considerazione quando non si ottiene adeguatamente il controllo delle crisi epilettiche o quando si sospettano reazioni avverse. Si deve prendere in considerazione la possibilità di riprendere il trattamento con i preparati orali il prima possibile.

Il fabbisogno giornaliero per i bambini è solitamente compreso nell’intervallo 20-30 mg/kg/die. Se non si ottiene un controllo adeguato entro questo intervallo, la dose può essere aumentata fino a 40 mg/kg/die, ma solo nei pazienti in cui è possibile monitorare i livelli plasmatici di acido valproico.

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, a meno che altri trattamenti non siano inefficaci o non tollerati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Il valproato viene prescritto e dispensato secondo il Programma di Prevenzione della Gravidanza con Valproato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Il beneficio ed il rischio dovrebbero essere riconsiderati con attenzione alle revisioni normali del trattamento.

Il valproato deve essere prescritto preferibilmente come monoterapia e alla dose efficace più bassa, se possibile in una formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6).

Si raccomanda che il valproato venga iniziato e supervisionato da un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Sebbene la farmacocinetica del valproato sia modificata negli anziani, il suo significato clinico è limitato e il dosaggio deve essere basato sul controllo delle crisi. Il volume di distribuzione è aumentato negli anziani e, a causa del ridotto legame con l’albumina sierica, la percentuale di medicinale libero è aumentata. Ciò influirà sull’interpretazione clinica dei livelli plasmatici di acido valproico.

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessario diminuire il dosaggio o aumentarlo nei pazienti in emodialisi. Il valproato è dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Sodio Valproato Seacross è per iniezione o infusione endovenosa. Ogni flaconcino di Sodio Valproato Seacross è solo per l’iniezione di una singola dose.

Sodio Valproato Seacross non deve essere somministrato attraverso la stessa linea IV come altri additivi IV per via endovenosa. La soluzione endovenosa è adatta all’infusione in contenitori di polipropilene, polietilene o vetro.

Sodio Valproato Seacross può essere somministrato per iniezione endovenosa diretta e lenta o per infusione tramite una linea endovenosa separata in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5%.

Per le istruzioni relative sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Sodio Valproato Seacross è controindicato nelle seguenti situazioni:

• in gravidanza, a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Ipersensibilità al sodio valproato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Malattia epatica attiva.

• Anamnesi personale o familiare di gravi disfunzioni epatiche, in particolare legate ai medicinali.

• Porfiria.

• Il valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere il paragrafo 4.4).

• Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4).

• Pazienti con carenza sistemica di carnitina primaria non corretta (vedere paragrafo 4.4 Pazienti a rischio di ipocarnitinemia).

• Uso concomitante con l’iperico (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento dell’epilessia

• Il valproato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato.

• Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Nelle donne, sia la monoterapia con valproato che la politerapia con valproato, che include altri antiepilettici, sono spesso associate a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e di disturbi dello sviluppo neurologico sia nella monoterapia che nella politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato. È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nelle specie animali che negli uomini (vedere paragrafo 5.2).

Negli animali: sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).

Una meta-analisi (comprendente registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l’11% dei bambini nati da madri epilettiche esposte alla monoterapia con valproato durante la gravidanza presenta malformazioni congenite maggiori. Questo dato è superiore al rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale (circa 2-3%).

Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo l’esposizione in utero alla politerapia con medicinali antiepilettici che includono il valproato è superiore a quello della politerapia con medicinali antiepilettici che non includono il valproato.

Questo rischio è dipendente dalla dose nella monoterapia con valproato e i dati disponibili suggeriscono che sia dipendente dalla dose nella politerapia con valproato. Tuttavia, non è possibile stabilire una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.

I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni minori e maggiori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.

L’esposizione in utero al valproato può anche portare a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva. I casi descrivono una sordità o un’ipoacusia sia unilaterale che bilaterale. Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta.

L’esposizione in utero al valproato può portare a malformazioni oculari (tra cui colobomi, microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influire sulla vista.

I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (compreso quello di autismo) sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non è possibile stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri medicinali antiepilettici durante la gravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono significativamente aumentati rispetto a quelli dei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate.

Il preciso periodo gestazionale di rischio per questi effetti non è certo e non si può escludere la possibilità di un rischio durante l’intera gravidanza.

Quando il valproato viene somministrato in monoterapia, gli studi condotti su bambini in età prescolare esposti in utero al valproato dimostrano che fino al 30-40% di essi presenta ritardi nello sviluppo precoce, come parlare e camminare più tardi, minori capacità intellettive, scarse capacità linguistiche (parlare e capire) e problemi di memoria.

Il quoziente intellettivo (IQ) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal IQ materno.

Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.

I dati disponibili provenienti da uno studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico (3 volte circa) e di autismo infantile (5 volte circa) rispetto alla popolazione non esposta dello studio.

I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggiore rischio di sviluppare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta dello studio.

Bambine e donne in età fertile (vedere sopra e paragrafo 4.4).

Per l’indicazione epilessia, se una donna sta pianificando una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e prima di smettere di prendere il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.

Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento dell’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche materne e lo stato epilettico con ipossia possono comportare un particolare rischio di morte per la madre e il bambino.

Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: l Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile ad altre formulazioni terapeutiche, per evitare elevati picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2).

Tutte le pazienti con una gravidanza esposta al valproato, e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in ostetricia per una valutazione e una consulenza sulla gravidanza esposta. Per individuare l’eventuale comparsa di difetti del tubo neurale o altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folato prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, le prove disponibili non suggeriscono che prevenga i difetti alla nascita o le malformazioni dovute all’esposizione al valproato.

I prodotti contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (paragrafi 4.4 e 4.5).

• Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.

• Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.

• Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

• La sindrome da astinenza (come, in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi dell'alimentazione) può verificarsi nei neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.

Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 Paesi nordici suggerisce un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (NDD) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato come monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam come monoterapia, con un hazard ratio (HR) aggiustato in pool di 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). Il rischio cumulativo aggiustato di NDD variava tra il 4,0% e il 5,6% nel gruppo valproato contro il 2,3%-3,2% nel gruppo composito lamotrigina/levetiracetam. Lo studio non era sufficientemente ampio per indagare le associazioni con specifici sottotipi di NDD e le limitazioni dello studio includevano il potenziale confondimento da parte dell’indicazione e le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione. Il tempo medio di follow-up dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. Nel complesso, è possibile un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento, ma il ruolo causale del valproato non è confermato. Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di NDD per i bambini nati da uomini che hanno smesso di prendere il valproato per più di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).

Come misura precauzionale, i medici devono informare i pazienti maschi di questo rischio potenziale e discutere la necessità di prendere in considerazione il contraccettivo efficace, anche per la partner femminile, durante l’assunzione del valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti maschi non devono donare lo sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione.

I pazienti maschi trattati con valproato devono rivolgersi regolarmente al medico per valutare se il valproato è il trattamento più adatto. Le opzioni terapeutiche alternative adeguate devono essere prese in considerazione e discusse con i pazienti maschi che pianificano una gravidanza. Le circostanze individuali devono essere valutate in ogni caso. Chieda il parere di un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia.

Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che varia dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Sono stati evidenziati disturbi ematologici nei neonati allattati al seno di donne trattate (vedere paragrafo 4.8).

Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con valproato tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Le disfunzioni della fertilità sono in alcuni casi reversibili almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Un numero limitato di caso clinico suggerisce che una forte riduzione della dose può migliorare la funzione fertile. Tuttavia, in alcuni altri casi, la reversibilità dell’infertilità maschile non era nota.