20 febbraio 2009
Aggiornamenti e focus
Osteoporosi, indizi genetici
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La perdita minerale ossea che configura la ben nota osteoporosi viene in genere associata al calo degli estrogeni con la menopausa. Ci sono però diversi fattori predisponenti compresi alcuni comportamentali (scarso calcio dietetico, sedentarietà, fumo, alcol) e soprattutto l'ereditarietà. Quest'ultima è anzi uno dei fattori di rischio più marcati, eppure ancora lungi dall'essere chiarito, nonostante per la densità minerale ossea (BMD) lombare ci siano per esempio dati che indicano il 78% di ereditabilità e per quella del collo femorale dell'84%: la familiarità è associata a un raddoppio del rischio di fratture osteoporotiche in donne anziane, evento per il quale la bassa BMD resta il migliore singolo elemento predittivo. La densità minerale ossea sta emergendo come un tratto poligenico complesso, e la ricerca recente mette in luce il ruolo rilevante di varianti geniche, specie di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP, letti Snip). Un passo avanti in tal senso, che si qualifica come rilevante, è quello compiuto da un ampio studio che ha individuato due nuove varianti geniche di suscettibilità all'osteoporosi e alle relative fratture: il loro peso sarebbe simile o al limite maggiore degli altri fattori di rischio noti, fatta eccezione per precedenti fratture e ridotta BMD. Per questa come per altre condizioni patologiche i marker genetici sarebbero insufficienti, ma se si confermasse la possibilità di aggiungerli al panel dei fattori tradizionali questo favorirebbe l'identificazione dei soggetti a rischio più elevato: da qui la potenziale importanza diagnostico-terapeutica.
L'analisi genetica condotta dai ricercatori ha riguardato 8.500 europei dai 18 anni in su, tutti di discendenza bianca, appartenenti a quattro coorti di cui tre femminili e una anche maschile. In questo campione di popolazione si è ricercata l'associazione tra la BMD e più di 300 mila polimorfismi a singolo nucleotide selezionati come promettenti a tal proposito. Sono così stati identificati due di questi SNP associati: uno sul cromosoma 8 vicino al gene per la osteoprotegerina (TNFRSF11B), l'altro sul cromosoma 11 nella zona del gene LRP5, entrambi codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo osseo. L'osteoprotegerina interviene nella regolazione del riassorbimento osseo e il prodotto del gene LRP5 è un recettore degli osteoblasti che agisce come mediatore nell'osteosintesi. Un altro SNP vicino a LRP5 è apparso associato a ridotta densità ossea, rischio di osteoporosi e di fratture osteoporotiche, così come altri tre vicino a TNFRSF11B lo erano per ridotta densità e rischio di osteoporosi. La presenza di entrambe le varianti aumentava la probabilità di fratture osteoporotiche, con un effetto indipendente da quello sulla BMD; la loro concomitanza era piuttosto comune (una persona su cinque), anche se la variazione totale della BMD attribuibile a essi era limitata, intorno allo 0,2-0,6%. Resta il fatto che il rischio di fratture osteoporotiche legato alla compresenza delle due varianti era analogo o maggiore di quello degli altri fattori noti, tranne precedenti fratture e bassa BMD: a parte questi due, essi sono, come emerso da una meta-analisi dell'OMS su 60 mila persone, basso BMI, esposizione a cortisonici, familiarità per fratture, fumo, eccesso di alcol, artrite reumatoide.
Come si legge nel commento, se i due SNP e relativi prodotti possono spiegare solo in misura ridotta la variazione della densità minerale ossea questo significa che sono in gioco molte altre varianti geniche, ancora da identificare. Inoltre per TNFRSF11B e LRP5 potrebbero esserci peculiarità genetiche nel genere maschile o in individui di altre discendenze etniche, e poi, in generale, effetti più ampi per varianti più strutturali rispetto ad altre rare, senza contare che restano da sviluppare metodi validi per accertare le possibili interazioni gene-gene e geni-fattori ambientali e che c'è probabilmente una sommatoria di tali effetti. Questo e altro, come l'approfondimento dei meccanismi in cui è coinvolta la osteoprotegerina, per dire che si è forse all'inizio di un nuova fase di studi sull'osteoporosi: non che gli SNP possano modificare la pratica clinica corrente, ma in futuro l'aggiunta di questi marker a quelli tradizionali potrebbe consentire di individuare le donne più esposte molto prima che siano in età a rischio frattura, così da attuare per tempo misure preventive.
Elettra Vecchia
Proteine per riassorbimento e osteosintesi
L'analisi genetica condotta dai ricercatori ha riguardato 8.500 europei dai 18 anni in su, tutti di discendenza bianca, appartenenti a quattro coorti di cui tre femminili e una anche maschile. In questo campione di popolazione si è ricercata l'associazione tra la BMD e più di 300 mila polimorfismi a singolo nucleotide selezionati come promettenti a tal proposito. Sono così stati identificati due di questi SNP associati: uno sul cromosoma 8 vicino al gene per la osteoprotegerina (TNFRSF11B), l'altro sul cromosoma 11 nella zona del gene LRP5, entrambi codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo osseo. L'osteoprotegerina interviene nella regolazione del riassorbimento osseo e il prodotto del gene LRP5 è un recettore degli osteoblasti che agisce come mediatore nell'osteosintesi. Un altro SNP vicino a LRP5 è apparso associato a ridotta densità ossea, rischio di osteoporosi e di fratture osteoporotiche, così come altri tre vicino a TNFRSF11B lo erano per ridotta densità e rischio di osteoporosi. La presenza di entrambe le varianti aumentava la probabilità di fratture osteoporotiche, con un effetto indipendente da quello sulla BMD; la loro concomitanza era piuttosto comune (una persona su cinque), anche se la variazione totale della BMD attribuibile a essi era limitata, intorno allo 0,2-0,6%. Resta il fatto che il rischio di fratture osteoporotiche legato alla compresenza delle due varianti era analogo o maggiore di quello degli altri fattori noti, tranne precedenti fratture e bassa BMD: a parte questi due, essi sono, come emerso da una meta-analisi dell'OMS su 60 mila persone, basso BMI, esposizione a cortisonici, familiarità per fratture, fumo, eccesso di alcol, artrite reumatoide.
Fattori aggiunti a quelli tradizionali
Come si legge nel commento, se i due SNP e relativi prodotti possono spiegare solo in misura ridotta la variazione della densità minerale ossea questo significa che sono in gioco molte altre varianti geniche, ancora da identificare. Inoltre per TNFRSF11B e LRP5 potrebbero esserci peculiarità genetiche nel genere maschile o in individui di altre discendenze etniche, e poi, in generale, effetti più ampi per varianti più strutturali rispetto ad altre rare, senza contare che restano da sviluppare metodi validi per accertare le possibili interazioni gene-gene e geni-fattori ambientali e che c'è probabilmente una sommatoria di tali effetti. Questo e altro, come l'approfondimento dei meccanismi in cui è coinvolta la osteoprotegerina, per dire che si è forse all'inizio di un nuova fase di studi sull'osteoporosi: non che gli SNP possano modificare la pratica clinica corrente, ma in futuro l'aggiunta di questi marker a quelli tradizionali potrebbe consentire di individuare le donne più esposte molto prima che siano in età a rischio frattura, così da attuare per tempo misure preventive.
Elettra Vecchia
