27 febbraio 2004
Aggiornamenti e focus
Il pillolo
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Da tempo sembra ormai prossima la scoperta di un contraccettivo maschile, possibilmente orale, che rappresenti un'adeguata alternativa alla pillola anticoncezionale femminile. Finalmente la coppia potrebbe dividersi equamente l'onere del controllo delle nascite, forse mancano solo pochi anni ma, per ora, il ''pillolo'' non è ancora in commercio. Come mai tanto ritardo? Con l'avvento, negli anni '60, della pillola femminile la necessità di una contraccezione efficace era soddisfatta, mentre restavano (e sempre nuove ne emergono) questioni mediche ben più rilevanti da risolvere. Questa potrebbe essere una valida scusante, e lo è in parte, ma in realtà il vero problema è più ''tecnico''. Donne e uomini non si differenziano solo per possedere ormoni propri, estrogeni e androgeni (peraltro presenti in entrambi i sessi ma in quantità diverse), ma anche per il funzionamento dell'apparato sessuale. Nella donna, infatti, la produzione di ovociti (2-3 ogni mese) segue un ritmo ciclico mentre nell'uomo la sintesi di spermatozoi (120 milioni al giorno) è continua, inoltre è strettamente legata ai meccanismi che controllano la libido e l'atto sessuale. In altre parole sopprimere la fertilità maschile va spesso di pari passo con la soppressione del desiderio e della capacità erettiva, problemi non da poco.
Un po' di storia
I primi tentativi nascono in ambito agricolo: dall'osservazione del meccanismo d'azione di un antiparassitario naturale. Questo prodotto rende sterili gli insetti dannosi per la pianta del cotone. La sostanza, studiata in Cina, dimostra una certa efficacia anche nell'uomo, viziata però dalla non reversibilità dell'effetto ottenuto. Si riesce cioè a bloccare la produzione di spermatozoi ma non risulta poi possibile ripristinarla, quindi gli studi vengono abbandonati.
Si intraprendono allora, quasi contemporaneamente, ricerche in campo farmacologico e ormonale.
In ambito farmacologico si cercano, inutilmente, derivati della lonidamina. La lonidamina è un farmaco antitumorale che blocca anche la spermatogenesi, tuttavia è troppo tossico per essere utilizzato come anticoncezionale. Si sperimentano così alcuni derivati di questa molecola, ma senza successo perchè la tossicità rimane elevata.
L'approccio ormonale, invece, si basa sullo stesso concetto da cui sono nati i contraccettivi orali femminili. Si cerca di arrestare la produzione di spermatozoi attraverso la soppressione del GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), o di entrambe le gonadotropine (FSH e LH). Tale procedura determina il blocco della sintesi di testosterone da parte del testicolo con conseguente azoospermia (assenza di spermatozoi). Le funzioni fisiologiche androgeno-dipendenti però non si limitano allo stimolo della spermatogenesi: è subito evidente, infatti, come la mancanza di testosterone porti al calo del desiderio sessuale e all'impotenza.
Gli analoghi del GnRH
Somministrando un ormone sintetico simile al GnRH si inibisce la sua sintesi fisiologica (feedback negativo), bloccando così i successivi passaggi che porterebbero alla liberazione di gonadotropine e, successivamente, alla sintesi di testosterone da parte dei testicoli. La somministrazione non può avvenire per via orale, perchè l'ormone verrebbe completamente degradato dal metabolismo epatico, ma solo tramite iniezione. Le molecole sperimentate si sono dimostrate efficaci nell'inibire la spermatogenesi ma causavano spesso irritazioni nell'area d'iniezione. Inoltre questi analoghi sono molto costosi e richiedono somministrazioni frequenti, per ora quindi non si prestano a diventare un pratico mezzo contraccettivo.
Il testosterone
L'Assunzione di testosterone esogeno (come per la donna l'assunzione di estrogeni) induce un feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, con conseguente blocco della produzione di spermatozoi da parte del testicolo. Esistono molti farmaci a base di testosterone o suoi analoghi, sotto forma di compresse, cerotti e iniezioni, tuttavia la loro indicazione d'impiego non è a scopo contraccettivo. L'impiego del testosterone, infatti, richiederebbe la somministrazione parenterale di dosaggi elevati per sopprimere efficacemente la spermatogenesi. Questo tipo di terapia possiede però notevoli effetti collaterali: ritenzione di liquidi (rischio ipertensione), aumento di peso, acne, modificazioni dei livelli di lipoproteine nel sangue, iperplasia della prostata.
Le ultime ricerche
Il filone di ricerca in stadio più avanzato e più vicino alla commercializzazione si basa sulla combinazione di due ormoni: un progestinico che manda segnali ingannevoli al cervello, facendogli credere che le gonadi stiano producendo testosterone, ed il testosterone stesso, per compensare la non-produzione da parte delle gonadi. In tal modo si assiste all'arresto del processo di maturazione degli spermatozoi a livello di ''spermatogoni''. Il testosterone peraltro non è somministrabile per via orale in quanto sarebbe degradato dal fegato, perciò il ''pillolo'' in realtà diviene una combinazione di pillole e di iniezioni (di testosterone), o solo iniezioni.
Come funziona tecnicamente
Il progestinico agisce a livello dell'ipofisi sopprimendo la secrezione di gonadotropine (FSH e LH), che stimolerebbero i testicoli (precisamente le cellule interstiziali di Leydig) a produrre testosterone. In assenza di testosterone le cellule germinative rimangono allo stadio iniziale, invece di differenziarsi in spermatozoi, senza essere danneggiate. L'infertilità è quindi reversibile ma non immediata, è necessario un po' di tempo perchè la spermatogenesi cessi completamente. I progestinici utilizzati sono gli stessi presenti nelle combinazioni contraccettive femminili, quindi ben conosciuti da molti anni, attivi per via orale purchè assunti ogni giorno. Il testosterone, invece, deve essere iniettato ogni 6-8 settimane; si stanno ora cercando formulazioni con una maggiore emivita (durata d'azione). All'Università di Bologna si studia questa associazione ormonale da circa 8 anni: è già stata sperimentata su un centinaio di volontari, tra i 18 e i 45 anni, per periodi di tempo variabili, da un minimo di 4 ad un massimo di 12 mesi, monitorando diversi parametri fisiologici prima, durante e dopo la somministrazione. I risultati preliminari ottenuti sono stati ottimi, sia in termini di soppressione della spermatogenesi sia per l'assenza di effetti collaterali. Non vi sono state variazioni cliniche significative di alcun parametro di laboratorio, inclusi quelli concernenti la funzionalità epatica, renale e l'assetto lipidico. Non ci sono state neanche modificazioni significative a livello prostatico nè calo del desiderio.
Parte degli inconvenienti partici riscontrati in questa esperienza sono evitati da una nuova modalità di somministrazione dei due ormoni, cioè limpianto sottocutaneo di un depot di testosterone, inserito ogni 4 mesi a lato dellombelico, accompagnato dalla somministrazione per iniezione del progestinico (300 mg ogni tre mesi). Il sistema si è rivelato efficace e sicuro, riuscendo a garantire un tasso di insuccessi pari a 0,74 gravidanze ogni 100 persone anno trattate. La via giusta, secondo i ricercatori è questa: non essendoci assunzione orale, aumenta la sicurezza, inoltre si ottiene un rilascio di testosterone più regolare.
Elisa Lucchesini
Fonti
Dottor S. Tirelli Spazio Giovani ASL Bologna
Turner L et al. Contraceptive efficacy of a depot progestin and androgen combination in men. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4659-67.
L'Espresso 3 Maggio 2001 Dottoressa Maria Cristina Meriggiola Università di Bologna
Wu FC et al. Oral progestogen combined with testosterone as a potential male contraceptive: additive effects between desogestrel and testosterone enanthate in suppression of spermatogenesis, pituitary-testicular axis, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Jan;84(1):112-22.
Meriggiola MC et al. A combined regimen of cyproterone acetate and testosterone enanthate as a potentially highly effective male contraceptive. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Aug;81(8):3018-23.
Un po' di storia
I primi tentativi nascono in ambito agricolo: dall'osservazione del meccanismo d'azione di un antiparassitario naturale. Questo prodotto rende sterili gli insetti dannosi per la pianta del cotone. La sostanza, studiata in Cina, dimostra una certa efficacia anche nell'uomo, viziata però dalla non reversibilità dell'effetto ottenuto. Si riesce cioè a bloccare la produzione di spermatozoi ma non risulta poi possibile ripristinarla, quindi gli studi vengono abbandonati.
Si intraprendono allora, quasi contemporaneamente, ricerche in campo farmacologico e ormonale.
In ambito farmacologico si cercano, inutilmente, derivati della lonidamina. La lonidamina è un farmaco antitumorale che blocca anche la spermatogenesi, tuttavia è troppo tossico per essere utilizzato come anticoncezionale. Si sperimentano così alcuni derivati di questa molecola, ma senza successo perchè la tossicità rimane elevata.
L'approccio ormonale, invece, si basa sullo stesso concetto da cui sono nati i contraccettivi orali femminili. Si cerca di arrestare la produzione di spermatozoi attraverso la soppressione del GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), o di entrambe le gonadotropine (FSH e LH). Tale procedura determina il blocco della sintesi di testosterone da parte del testicolo con conseguente azoospermia (assenza di spermatozoi). Le funzioni fisiologiche androgeno-dipendenti però non si limitano allo stimolo della spermatogenesi: è subito evidente, infatti, come la mancanza di testosterone porti al calo del desiderio sessuale e all'impotenza.
Gli analoghi del GnRH
Somministrando un ormone sintetico simile al GnRH si inibisce la sua sintesi fisiologica (feedback negativo), bloccando così i successivi passaggi che porterebbero alla liberazione di gonadotropine e, successivamente, alla sintesi di testosterone da parte dei testicoli. La somministrazione non può avvenire per via orale, perchè l'ormone verrebbe completamente degradato dal metabolismo epatico, ma solo tramite iniezione. Le molecole sperimentate si sono dimostrate efficaci nell'inibire la spermatogenesi ma causavano spesso irritazioni nell'area d'iniezione. Inoltre questi analoghi sono molto costosi e richiedono somministrazioni frequenti, per ora quindi non si prestano a diventare un pratico mezzo contraccettivo.
Il testosterone
L'Assunzione di testosterone esogeno (come per la donna l'assunzione di estrogeni) induce un feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, con conseguente blocco della produzione di spermatozoi da parte del testicolo. Esistono molti farmaci a base di testosterone o suoi analoghi, sotto forma di compresse, cerotti e iniezioni, tuttavia la loro indicazione d'impiego non è a scopo contraccettivo. L'impiego del testosterone, infatti, richiederebbe la somministrazione parenterale di dosaggi elevati per sopprimere efficacemente la spermatogenesi. Questo tipo di terapia possiede però notevoli effetti collaterali: ritenzione di liquidi (rischio ipertensione), aumento di peso, acne, modificazioni dei livelli di lipoproteine nel sangue, iperplasia della prostata.
Le ultime ricerche
Il filone di ricerca in stadio più avanzato e più vicino alla commercializzazione si basa sulla combinazione di due ormoni: un progestinico che manda segnali ingannevoli al cervello, facendogli credere che le gonadi stiano producendo testosterone, ed il testosterone stesso, per compensare la non-produzione da parte delle gonadi. In tal modo si assiste all'arresto del processo di maturazione degli spermatozoi a livello di ''spermatogoni''. Il testosterone peraltro non è somministrabile per via orale in quanto sarebbe degradato dal fegato, perciò il ''pillolo'' in realtà diviene una combinazione di pillole e di iniezioni (di testosterone), o solo iniezioni.
Come funziona tecnicamente
Il progestinico agisce a livello dell'ipofisi sopprimendo la secrezione di gonadotropine (FSH e LH), che stimolerebbero i testicoli (precisamente le cellule interstiziali di Leydig) a produrre testosterone. In assenza di testosterone le cellule germinative rimangono allo stadio iniziale, invece di differenziarsi in spermatozoi, senza essere danneggiate. L'infertilità è quindi reversibile ma non immediata, è necessario un po' di tempo perchè la spermatogenesi cessi completamente. I progestinici utilizzati sono gli stessi presenti nelle combinazioni contraccettive femminili, quindi ben conosciuti da molti anni, attivi per via orale purchè assunti ogni giorno. Il testosterone, invece, deve essere iniettato ogni 6-8 settimane; si stanno ora cercando formulazioni con una maggiore emivita (durata d'azione). All'Università di Bologna si studia questa associazione ormonale da circa 8 anni: è già stata sperimentata su un centinaio di volontari, tra i 18 e i 45 anni, per periodi di tempo variabili, da un minimo di 4 ad un massimo di 12 mesi, monitorando diversi parametri fisiologici prima, durante e dopo la somministrazione. I risultati preliminari ottenuti sono stati ottimi, sia in termini di soppressione della spermatogenesi sia per l'assenza di effetti collaterali. Non vi sono state variazioni cliniche significative di alcun parametro di laboratorio, inclusi quelli concernenti la funzionalità epatica, renale e l'assetto lipidico. Non ci sono state neanche modificazioni significative a livello prostatico nè calo del desiderio.
Parte degli inconvenienti partici riscontrati in questa esperienza sono evitati da una nuova modalità di somministrazione dei due ormoni, cioè limpianto sottocutaneo di un depot di testosterone, inserito ogni 4 mesi a lato dellombelico, accompagnato dalla somministrazione per iniezione del progestinico (300 mg ogni tre mesi). Il sistema si è rivelato efficace e sicuro, riuscendo a garantire un tasso di insuccessi pari a 0,74 gravidanze ogni 100 persone anno trattate. La via giusta, secondo i ricercatori è questa: non essendoci assunzione orale, aumenta la sicurezza, inoltre si ottiene un rilascio di testosterone più regolare.
Elisa Lucchesini
Fonti
Dottor S. Tirelli Spazio Giovani ASL Bologna
Turner L et al. Contraceptive efficacy of a depot progestin and androgen combination in men. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4659-67.
L'Espresso 3 Maggio 2001 Dottoressa Maria Cristina Meriggiola Università di Bologna
Wu FC et al. Oral progestogen combined with testosterone as a potential male contraceptive: additive effects between desogestrel and testosterone enanthate in suppression of spermatogenesis, pituitary-testicular axis, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Jan;84(1):112-22.
Meriggiola MC et al. A combined regimen of cyproterone acetate and testosterone enanthate as a potentially highly effective male contraceptive. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Aug;81(8):3018-23.
