28 novembre 2008
Aggiornamenti e focus
Vaccino HIV, quale direzione
Tags:
La sfida è sempre quella per l'HIV: la possibilità di arrivare finalmente a un vaccino. Anche se la terapia fa continui progressi sarebbe questo infatti lo strumento decisivo contro la pandemia, considerando che per ogni persona infetta che ha ricevuto gli antiretrovirali nel 2007 si sono avute 2,5 nuove infezioni, portando queste ultime nello stesso anno a quota 2,7 milioni. La ricerca in questo settore appare però ancora deludente e frustrante. Ne analizza le cause un'autorità in materia come Anthony Fauci che sul New England firma con Margaret I. Johnston (direttore del NIAID di Bethesda il primo e della relativa ricerca sui vaccini la seconda) un commento, nel quale si individuano le direzioni da seguire per arrivare potenzialmente a un risultato. In sostanza, si afferma, bisogna ricominciare dalle basi, cioè solo da una migliore conoscenza dei meccanismi precoci dell'infezione e della malattia in relazione alla risposta immunitaria potranno scaturire nuove idee per realizzare finalmente un vaccino efficace. Una prospettiva sulla quale i due autori si dicono comunque cautamente ottimisti. Il fatto è che, com'è noto, nel caso dell'HIV la situazione è molto diversa che per altre infezioni per le quali si è attuata con successo la strategia vaccinale, per alcune ragioni. Bisogna richiamarsi al meccanismo della risposta immunitaria alle infezioni nelle quali sono coinvolte l'induzione sia di anticorpi neutralizzanti, che prevengono un'ulteriore replicazione virale, sia di linfociti T citotossici, che riconoscono ed eliminano le cellule infette da cui si ha la progressione. Normalmente i vaccini inducono una risposta che mima quella naturale all'infezione e protegge dallo sviluppo di una malattia clinicamente evidente quando c'è l'esposizione all'agente virale.
L'infezione da HIV ha peculiarità che complicano il caso. L'immunorisposta naturale è del tutto inadeguata e dopo la prima infezione insufficiente per eradicare il virus; tranne rare eccezioni la malattia è inesorabilmente progressiva; il virus si integra rapidamente nel DNA dell'ospite dove resta latente e invisibile al sistema immunitario, una latenza che s'instaura in pochi giorni o settimane restringendo molto la finestra di opportunità per l'eradicazione; l'HIV va incontro a continue mutazioni che ostacolano la risposta immunitaria, inoltre gli anticorpi ampiamente neutralizzanti si trovano raramente in vivo e sono difficili da indurre. Un vaccino finalmente efficace, viene spiegato, dovrebbe essere capace d'indurre sia gli anticorpi ampiamente neutralizzanti sia i linfociti T citotossici. L'approccio empirico iniziale d'immunizzare con la forma ricombinante di una proteina di rivestimento (envelope) dell'HIV, la glicoproteina-120 o gpl-120, non si è dimostrato protettivo, probabilmente perché non induceva abbastanza anticorpi neutralizzanti. Un vaccino di combinazione, con dose di richiamo, in grado di stimolare sia le cellule T sia gli anticorpi è al vaglio in un trial su larga scala in Tailandia, con risultati attesi a fine 2009. Gli approcci empirici si sono poi focalizzati su candidati vaccini che inducessero primariamente i linfociti T citotossici, ma i due trial per il solo preparato di questo tipo giunto alla valutazione di efficacia, il trivalente gag/pol/nef, si sono conclusi anticipatamente dopo che uno di essi (lo STEP) ne ha mostrato l'inefficacia nel prevenire l'infezione e nel ridurre la carica virale dopo l'infezione. Va detto che l'efficacia dell'immunorisposta a un vaccino T-cellulare può variare da persona a persona, essendo in stretta relazione con le caratteristiche del sistema d'istocompatibilità (aplotipo HLA), e risultare quindi reale per chi ha un profilo favorevole. Infine i classici vaccini virali, come gli anti polio, vaiolo o morbillo, evitano lo sviluppo della malattia in fase clinica e rimangono protettivi nei successivi contatti con gli agenti patogeni, riducendo il numero di persone infette e determinando l'effetto detto immunità di gregge. Se un vaccino anti-HIV non previene l'infezione ma invece rallenta la progressione, la probabilità di trasmissione diminuisce ma non si elimina e dato anche che il virus muta l'immunità di gregge può risultare transitoria.
Si arriva quindi a riesaminare la direzione per arrivare al vaccino, enfatizzando una necessità fondamentale: quella di approfondire le conoscenze sui meccanismi dell'infezione dell'HIV in relazione alla risposta immunitaria. Capire perché l'organismo non induce prontamente anticorpi ampiamente neutralizzanti può portare a disegnare vaccini in grado di stimolare proprio quelli, dovrebbe essere possibile, anche se sono rari e difficili da raggiungere. Un'altra priorità è determinare la struttura della proteina trimerica dell'envelope, e si può pensare a nuovi immunogeni dell'envelope, compresa la realizzazione di proteine che agiscano da "impalcatura" e siano riconoscibili dal sistema immunitario. Ancora, vaccini anti-HIV che inducono linfociti T e anticorpi neutralizzanti ampiamente attivi non possono essere efficaci finché non vengono chiariti meglio i meccanismi delle risposte durante la ristretta fase finestra, cioè gli step precoci dell'infezione. Il lavoro per la ricerca, insomma, non manca.
Elettra Vecchia
Induzione di risposta su due fronti
L'infezione da HIV ha peculiarità che complicano il caso. L'immunorisposta naturale è del tutto inadeguata e dopo la prima infezione insufficiente per eradicare il virus; tranne rare eccezioni la malattia è inesorabilmente progressiva; il virus si integra rapidamente nel DNA dell'ospite dove resta latente e invisibile al sistema immunitario, una latenza che s'instaura in pochi giorni o settimane restringendo molto la finestra di opportunità per l'eradicazione; l'HIV va incontro a continue mutazioni che ostacolano la risposta immunitaria, inoltre gli anticorpi ampiamente neutralizzanti si trovano raramente in vivo e sono difficili da indurre. Un vaccino finalmente efficace, viene spiegato, dovrebbe essere capace d'indurre sia gli anticorpi ampiamente neutralizzanti sia i linfociti T citotossici. L'approccio empirico iniziale d'immunizzare con la forma ricombinante di una proteina di rivestimento (envelope) dell'HIV, la glicoproteina-120 o gpl-120, non si è dimostrato protettivo, probabilmente perché non induceva abbastanza anticorpi neutralizzanti. Un vaccino di combinazione, con dose di richiamo, in grado di stimolare sia le cellule T sia gli anticorpi è al vaglio in un trial su larga scala in Tailandia, con risultati attesi a fine 2009. Gli approcci empirici si sono poi focalizzati su candidati vaccini che inducessero primariamente i linfociti T citotossici, ma i due trial per il solo preparato di questo tipo giunto alla valutazione di efficacia, il trivalente gag/pol/nef, si sono conclusi anticipatamente dopo che uno di essi (lo STEP) ne ha mostrato l'inefficacia nel prevenire l'infezione e nel ridurre la carica virale dopo l'infezione. Va detto che l'efficacia dell'immunorisposta a un vaccino T-cellulare può variare da persona a persona, essendo in stretta relazione con le caratteristiche del sistema d'istocompatibilità (aplotipo HLA), e risultare quindi reale per chi ha un profilo favorevole. Infine i classici vaccini virali, come gli anti polio, vaiolo o morbillo, evitano lo sviluppo della malattia in fase clinica e rimangono protettivi nei successivi contatti con gli agenti patogeni, riducendo il numero di persone infette e determinando l'effetto detto immunità di gregge. Se un vaccino anti-HIV non previene l'infezione ma invece rallenta la progressione, la probabilità di trasmissione diminuisce ma non si elimina e dato anche che il virus muta l'immunità di gregge può risultare transitoria.
Disegnare nuovi preparati
Si arriva quindi a riesaminare la direzione per arrivare al vaccino, enfatizzando una necessità fondamentale: quella di approfondire le conoscenze sui meccanismi dell'infezione dell'HIV in relazione alla risposta immunitaria. Capire perché l'organismo non induce prontamente anticorpi ampiamente neutralizzanti può portare a disegnare vaccini in grado di stimolare proprio quelli, dovrebbe essere possibile, anche se sono rari e difficili da raggiungere. Un'altra priorità è determinare la struttura della proteina trimerica dell'envelope, e si può pensare a nuovi immunogeni dell'envelope, compresa la realizzazione di proteine che agiscano da "impalcatura" e siano riconoscibili dal sistema immunitario. Ancora, vaccini anti-HIV che inducono linfociti T e anticorpi neutralizzanti ampiamente attivi non possono essere efficaci finché non vengono chiariti meglio i meccanismi delle risposte durante la ristretta fase finestra, cioè gli step precoci dell'infezione. Il lavoro per la ricerca, insomma, non manca.
Elettra Vecchia
